干复津 注射剂 Infergen 制造商 日本山之内制药

代理商 北京中信医药实业公司南京信业

性状 重组集成干扰素α是一种重组的、非自然存在的I型干扰素。重组集成干扰素α的166个氨基酸序列的取得是通过对几种天然α亚型干扰素序列的扫描，把最常见的氨基酸转移到各个对应的位置。为了便于分子构造，另外对四个氨基酸作了改变，并利用化学合成方法构造了一个对应的合成DNA序列。重组集成干扰素α与αII型干扰素的差异在20/166个氨基酸 (88%同源性)，与β 干扰素比较，氨基酸位置一致性在30%以上，相似性比任何天然的α亚型干扰素为高。重组集成干扰素α是在大肠杆菌(E.coli)细胞中产生的，细胞中插入为重组集成干扰素α编码的合成序列加以遗传改变。最终纯化之前，重组集成干扰素α氧化至天然状态，顺序通过一系列层析柱后达到最终纯度。这种蛋白质的分子量为19,434道尔顿。本品是无菌、澄明、无色、不含防腐剂的液体，用100 mM氯化钠和25 mM磷酸钠配制，pH值为7.0 ± 0.2。

本品用一次使用小瓶盛装，9 mcg和15 mcg 重组集成干扰素α两种规格，灌装量分别为0.3 mL 和 0.5 mL。本药1小瓶含重组集成干扰素α 0.03 mg/mL，氯化钠5.9 mg/mL及磷酸钠3.8 mg/mL，溶于注射用水 (USP美国药典)。 药理作用 干扰素是细胞对病毒感染或各种合成及生物诱生作用反应，而产生并分泌的一类天然生成的小蛋白分子，分子量为15,000-21,000道尔顿。已经确定的干扰素有两大类（即I型和II型）。I型干扰素包括25种以上的α干扰素以及β干扰素和omega干扰素。所有的α干扰素生物作用相似，但每一种α干扰素并不具有全部活性，在许多情况下，每一干扰素亚型的活性程度差别很大。 I型干扰素都具有干扰素与细胞表面受体结合时产生的共有的生物活性，导致数种干扰素刺激而生成的基因产物。I型干扰素诱导出多效性生物应答，其中包括抗病毒、抗增殖和免疫调制作用，调节细胞表面主要的组织相容性抗原（I类和II类HLA）表达，以及调节细胞生长抑制素表达。干扰素刺激的基因产物的例子包括2""5""寡聚腺苷酸合成酶 （2""5""OAS）和β-2微球蛋白。本药的抗病毒、抗增殖、天然杀伤细胞（NK）激活、和基因诱生活性，用试管内测定和别的重组α干扰素加以比较，结果表明活性范围相似。本药显示的试管内特异性活性比α-2a和α-2b干扰素至少大五倍。本药与世界卫生组织国际效能标准的一种重组α干扰素（83/514)比较，表明本药在一项试管内抗病毒细胞病变作用测定和一项抗增殖测定中的特异性活性均为1 x 109单位/mg。然而，任何干扰素的试管内活性和临床活性的相互关系均属未知。在临床，对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染后继发代偿期肝病患者进行了剂量逐步增加的开放性研究，每周3次，每次给药3、6、9、12或15 mcg。15 mcg剂量为最大可耐受量。所有剂量表明了可以接受的安全性曲线和初步功效证据。对704名从未接受过α干扰素治疗的病人进行了随机双盲临床试验，检查剂量为3和9 mcg 对慢性HCV感染的治疗功效。病人年龄为18岁或18岁以上，患有代偿期肝病，HCV RNA试验阳性，血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度甚高，平均超过正常值上限1.5倍。参加试验前一年之内做肝脏活组织检查确认慢性肝病期。随机入选之前排除其他导致慢性肝病的原因。显要的排除标准为失代偿期肝病、甲状腺功能异常、或抑郁症病史。本药疗法的功效根据治疗目的做出评估，治疗期（24周）结束时测定血清ALT浓度，然后继续观察24周方可确定。血清HCV RNA的评估利用定量反转录聚合酶连锁反应（RT-PCR）测定法，其敏感度下限为100拷贝/mL。肝组织学评估是将治疗前活组织检查标本的组织活性指数（HAI）评分和停止干扰素疗法24周后取得的标本的HAI评分加以比较。

参与研究的病人随机分为三个治疗组 ：剂量3 mcg (n=232)，剂量9 mcg (n=232)，或重组α-2b型干扰素，剂量为3百万国际单位，约15 mcg（n=240）。全部病人每周三次接受各自的干扰素皮下注射，持续24周（治疗结束）。治疗后病人继续观察24周，评估ALT正常化的持久性（治疗后观察结束）。对所有病人而言，完全应答的定义是 ：即使治疗结束时仍未观察到ALT的正常化，治疗后观察阶段结束时，血清ALT浓度降至正常值的上限或上限之下（48 U/L）。完全应答取决于相隔4周的两次连续血清ALT值结果正常。HCV RNA降至100拷贝/mL以下被确定为另一个功效终点（两次连续测定）。表1列出ALT正常化和HCV RNA降至可检出范围的持续应答率。本研究治疗组中，9 mcg剂量小组与重组α-2b型剂量小组相比，表明了相似的功效曲线。3 mcg剂量小组功效较差；接受3 mcg的病人中，3%病人的ALT浓度持续降至正常范围之内，3%病人的HCV RNA持续降至可检出的范围以下。

 在本研究中，肝脏活组织检查在基线及治疗后观察阶段结束时进行。9 mcg本药（68%）、3 mcg本药（63%）和IFN α-2b(65%)剂量小组均观察到用HAI评分评估的相似的肝组织改善。 107名接受9 mcg 本药或3百万IU（约15 mcg）IFN α-2b初始治疗无效的病人，用15 mcg本药再治疗进行开放性临床试验，加以评估。107名病人中有74人在初始治疗阶段或治疗后观察阶段ALT浓度未能正常，33名在初始阶段ALT浓度恢复正常，但在治疗后观察阶段出现反复（回到不正常的ALT浓度）。24周观察阶段结束时，对病人的ALT正常化（ALT应答率）和HCV RNA降至100 拷贝/mL以下（HCV应答率）加以评估。

所有病人和两小组病人 ：初始治疗后出现反复的病人和初始治疗后从未正常化的病人得出应答率（用病人分式、病人百分比、以及95%置信区间百分比表示）。全部107名病人中，16名[15%(9-23%CI)]有持续的ALT应答。初始治疗后出现反复的33名病人中，有10名[30%(16-49%CI)]有持续的ALT应答。74名ALT浓度从未正常的病人中，有6名[8%(3-17%CI)]有持续的ALT应答。全数107名病人中，10名[9%(5-17%)]有持续的HCV应答（小于100拷贝/mL）。初始治疗后出现反复的32名病人中，有8名[25%(11-43%CI)]有持续的HCV应答。75名HCV RNA从未降至100拷贝/mL以下的病人中，有2名[3%(0-9%CI)]有持续的HCV应答。所有病人的血清抗体水平用与本药结合的放射免疫测定和与IFN α-2b结合的酶联免疫吸附测定加以评估。结果两个相邻的时间点采得的血清样品在任何一种测定法中呈现阳性反应，病人便被认为已产生有结合力的抗体。任何一种测定法中呈现阳性结合抗体应答的病人数在9 mcg本药(11%)和3百万IU IFN α-2b（15%）小组相似。干扰素中和抗体的滴定度未测定。经本药治疗产生结合抗体的病人（4/25）的持续ALT反应率，与未产生可检出的抗体滴定度的病人（40/195）的持续ALT反应率相似。最常见的首次抗体反应时间是干扰素治疗的第16周。干扰素治疗停止后，呈阳性抗体反应的病人数在治疗后观察期间开始下降。

药代动力学 本药的药物动力学特性未在慢性丙型肝炎病人中做过评估。

正常、健康的志愿者皮下注射1、3或9 mcg复合α干扰素后，作了药物动力学数据评估。本药的上述剂量皮下注射后在血浆中的水平过于低下，用酶联免疫吸附测定 (ELISA)或病毒细胞病变抑制法都无从测出。然而，这些志愿者接受注射后，本药诱生的细胞产物的化验表明，曲线下区域内超时诱生的2""5""OAS或者β-2微球蛋白水平均呈现有统计意义的、与剂量相关的增长（所有比较中p < 0.001）。给药24小时后，2""5""OAS浓度达到最高值，而β-2微球蛋白的血清水平则在给药24-36小时后似乎才达到最高值。2""5""OAS和β-2微球蛋白的观察到的剂量应答关系足以表明本药1-9 mcg皮下注射后的生物活性。所有的干扰素都证明有高度种属特异性。

本药的抗病毒活性在猕猴LLC细胞系和金黄叙利亚仓鼠BHK细胞系加以观察。在金黄叙利亚仓鼠体内的抗病毒活性进一步经过活体试验证实。上述动物的药物动力学研究表明，本药皮下注射后迅速吸收。血清浓度在金黄叙利亚仓鼠和猕猴分别于1小时和4小时后出现峰值。皮下注射的生物利用率在两种动物中都很高，金黄叙利亚仓鼠为99%，猕猴为83-104%。本药的清除率在金黄叙利亚仓鼠平均为1.99 mL/分/kg，在猕猴平均为0.71-0.92 mL/分/kg，主要由肾脏分解代谢和排泄。皮下注射本药的末端半衰期在金黄叙利亚仓鼠为1.3小时，而猕猴为3.4小时，经过7天多次皮下注射，在金黄叙利亚仓鼠血清中未观察到蓄积现象。

毒理研究 金黄叙利亚仓鼠和猕猴的临床前毒性学研究中，给予日剂量高达100 mcg/kg的本药，试验动物伴有体重减轻、摄食减少和骨髓抑制。连续给予日剂量为10-100 mcg/kg的大剂量（比最大临床日剂量高出50-500倍），试验猕猴出现血管渗漏症候群，耐受时间不超过一个月。妊娠猕猴和金黄叙利亚仓鼠的生殖毒性研究表明，仓鼠接受本药的日剂量大于150 mcg/kg，猕猴接受本药的日剂量为3-10 mcg/kg时，流产率增加。上述毒性曲线与其他α干扰素已知的毒性曲线一致。致癌、致畸性及对生育能力的影响 致癌作用 ：没有本药对动物或人类致癌作用的资料。

突变发生 ：在数种试管内测定，包括艾姆斯氏细菌诱变性测定和试管内对人类淋巴细胞的细胞发生测定中，不论有无代谢激活，本药均无诱变性。生育能力损害 ：对雄性和雌性金黄叙利亚仓鼠交配分别为70和14天前，然后在整个交配期间，并在妊娠7天后皮下注射剂量高达100 mcg/kg的本品，并未有选择性地影响生育行为或幼鼠的发育。

适应症 治疗18岁或18岁以上的代偿期肝病患者的慢性HCV感染，病人有抗HCV血清抗体及/或HCV RNA呈现。 用法用量 治疗慢性HCV感染的推荐剂量是一次皮下注射9 mcg，每周3次，连续24周。两次注射之间至少隔48小时。耐受了以前的干扰素治疗，但无应答，或者终止后复发的再治疗病人可给予15 mcg再治疗，每周3次，连续6个月。病人如未接受过或者不能耐受初始的干扰素治疗者，不应该用15 mcg的本药，每周3次的疗法。病人如对本药有严重不良反应，应暂时减量。如不良反应仍不能耐受，应终止治疗。发生不能耐受的不良反应后，也许有必要把剂量减至7.5 mcg。在研究中，11%的病人（26/231）将最初剂量9 mcg的该药 (0.3 mL)减至7.5 mcg（0.25 mL）。减量后，如继续发生不良反应，可终止治疗或者进一步减量。但以小于7.5 mcg的剂量继续治疗可能降低疗效。在15 mcg本药再治疗的期间，33%的病人需要以3 mcg递增值减少剂量。

不良反应 大多数不良反应的严重程度为轻微和中等，停止治疗后得到缓解。类似流感的症状是报告最多的与治疗相关的不良反应。大多数不良反应为时短暂，可对症治疗。接受本药治疗的病人中，有26%报告有抑郁症状，通常为轻微到中等程度，是终止研究药物的最常见的反应。

使用本药的不良反应如下 ：注射部位红斑、疼痛、瘀斑。全身疼痛，流感样症状（头痛，乏力，发热，肌痛，寒战，关节痛，多汗），热潮红，胸痛（非心脏病型），不适、无力，外周水肿，突发疼痛，过敏反应，体重减轻。高血压，心悸。失眠、头晕、感觉异常/减退、遗忘、亢奋、精神混乱、嗜睡。甲状腺素异常。腹痛、恶心、腹泻、厌食、消化不良、呕吐、便秘、气胀、牙痛、痔疮、唾液减少。耳鸣、耳痛、耳炎。粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、皮肤瘀斑、淋巴结异常、淋巴细胞增多、凝血时间延长。肝触痛、肝大。甘油三酸脂过高。背痛、四肢痛、颈痛、骨痛、肌肉-骨病。紧张、抑郁、焦虑、情绪不稳定、思维异常、激动、性欲减退。痛经、阴道炎、月经不调、生殖器念珠菌病、乳房痛，感染。咽炎，上呼吸道感染，咳嗽，鼻窦炎，鼻炎，（上）呼吸道充血，鼻出血，呼吸困难，支气管炎。脱发、瘙痒、皮疹、红斑、皮肤干燥。味觉倒错。结膜炎、眼痛、视力异常。

禁忌症 已知对α-干扰素、大肠杆菌衍生产物或对本品的任何组成部分有过敏反应的病人禁用本品。

注意事项 在使用本药治疗之前，应排除病毒性乙型肝炎或自身免疫性肝炎之类的肝炎病因。所有病人在开始治疗之前（基线），开始治疗2周后，并在治疗的24周期间，定期做实验室化验。治疗完成后，任何不正常的化验值均应定期监测。

临床研究所用的参加标准可视为开始治疗的可接受的基线值的指导方针，包括 ：血小板≥ (greater than or equal to) 75 x 109/L，血红蛋白浓度≥ (greater than or equal to) 100 g/L，绝对嗜中性细胞计数 ≥ (greater than or equal to) 1500 x 106/L，血清肌酐浓度 <2.0 mg/dL，或肌酐清除率 > 50 mL/分，血清白蛋白浓度 ≥ (greater than or equal to) 25 g/L，胆红素、TSH和T4在正常范围内。本品可能导致中度至严重的不良反应，需要减少剂量、暂时停药或终止治疗。接受本药治疗的病人中有7%由于不良反应（包括由于精神病反应的4%）而退出研究。

接受本药治疗的病人可能出现严重的精神方面的不良反应，抑郁症、自杀企图。有抑郁症病史的病人应慎用。由于使用I型干扰素有伴随抑郁症的情况，有严重精神障碍病史的患者不应采用本药。出现严重抑郁症状、有自杀观念或企图、或者其他严重精神障碍的患者应终止治疗。

已有心脏病的患者应慎用本品，干扰素治疗可能引起高血压和室上性心律不齐，胸痛和心肌梗塞。代偿失调肝病患者不应使用本药治疗，出现肝代偿失调的病人，诸如黄疸、腹水、凝血障碍、血清白蛋白减少者，应终止干扰素的治疗。外周血细胞计数异常降低者，或者接受已知会引起骨髓抑制药物的病人应慎用。接受α干扰素治疗的病人可能出现严重的白细胞减少，特别是粒细胞减少，并可能需要减少剂量或暂时停药。α干扰素治疗常引起血小板减少，这一现象虽然常见但并不严重。如果绝对嗜中性细胞计数（ANC）小于500 x 106/L，或者血小板计数小于50 x 109/L，治疗应停止。

器官移植病人，或者长期受免疫抑制的其他病人治疗时应谨慎。使用α干扰素治疗后，偶有严重的急性过敏反应的报告。如发生过敏反应（例如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管收缩等），应立即停药，并采取适当的医药治疗。有内分泌病史的患者应慎用。接受9 mcg本药的病人中，4%出现甲状腺刺激激素（TSH）和游离甲状腺素（T4）水平异常，其中三分之二需要补充甲状腺素。

曾有研究报告指出，在使用干扰素治疗时，在极少数情况下会发生视网膜出血、视网膜动脉或静脉梗阻。病人主诉有视力下降或视野缺失时应做眼科检查。由于这些眼科不良事件可能和其他病症一起发生，建议糖尿病或高血压病人在开始干扰素治疗之前做视力检查。接受干扰素治疗的病人中有自身免疫性疾病加剧的报告，自身免疫性肝炎患者不应使用本药，其他自身免疫性疾病患者应慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药 没有对妊娠妇女做过足够的、严格控制的研究。妊娠期不应使用本药。接受本药治疗的妇女如怀孕或计划怀孕，应被告知胎儿可能遭到的危险。应劝告接受本品治疗的男性或女性患者采取有效的避孕措施。本药是否在母乳中分泌尚不清楚。由于许多药物在人乳中分泌，给哺乳妇女使用时应谨慎。

儿童用药 本药的安全和有效性未在18岁以下的病人中确定。不建议儿科病人使用本药。

药物相互作用 未进行过正式的药物相互作用研究。接受已知会引起骨髓抑制的药物，或通过细胞色素P-450酶代谢的药物的病人使用本品时应谨慎。接受通过这一途径代谢的药物的病人应密切监测合用药物的血药浓度及/或毒性。

药物过量 试验中，报告的最大过度剂量是一名参加一期晚期恶性肿瘤试验病人的150 mcg皮下注射。该病人接受了三天为处方剂量十倍的剂量。病人出现厌食、畏寒、发热和肌痛略有增加。报告增加的有ALT(15-127 IU/L)、天门冬氨酸转移酶(AST)(15-164 IU/L)和乳酸脱氢酶(LDH)(183-281 IU/L)。30天后这些实验室数值回到正常或病人的基线值。

用药须知 不同品牌的干扰素的特异性活性有显著差别，应注意品牌的改变可能要求调整剂量及/或改变给药途径。不能重复使用针头和针筒，不能把药物灌回瓶中。应该用防止刺破的容器盛放用过的针筒和针头。避免剧烈摇动。注射前可将本药置放到室温。

贮藏/有效期 冰箱内2-8°C条件下储存。请勿冷冻。