肝脏移植是当前肝病关键性治疗手段,而肝脏干细胞移植却是近年基础研究的热点。在EASL年会上,就肝脏干细胞移植的前景在大会上做了深入讨论。来自英国的David Tosh教授就肝脏干细胞移植的临床应用前景做了介绍。
干细胞以及干细胞移植的优势
干细胞的经典定义是指可保持增殖与繁衍的未分化细胞。干细胞还具有扩增成为组织与器官的潜能。肝脏干细胞体积较小,核卵圆形,胞浆较空,核浆比较大。目前对急性或晚期肝硬化引起的肝功能衰竭患者最理想的治疗是肝移植,但肝移植受到分期供体来源、排斥反应等问题的限制而不能广泛开展。与肝脏移植比较,肝脏干细胞移植具有一系列的优势:
来自一个供体的肝脏可供多个移植受者应用。
细胞移植无需外科手术,因此无肝脏移植带来的额外风险。
移植的肝脏可用于临时治疗肝功能衰竭,直至患者自身的肝脏出现再生。
当前可用于细胞移植的候选肝脏干细胞有以下几种:
肝脏干细胞的来源
1、胚胎干细胞的来源
人和动物肝脏的干细胞都要有向肝细胞和胆管细胞分化的潜能。最近的研究显示,胚胎肝细胞可在体外复制并在移植后分化成肝脏细胞。这些令人兴奋的研究结果提示若是有足够的人胚胎肝脏组织,可能是临床应用中最好的成熟肝脏细胞来源。但当前的研究还仅仅停留在动物细胞的研究阶段,可靠的人细胞系还没有建立。
2、成人肝脏细胞
是否存在成人肝脏干细胞仍的争论。但在成人外伤后的肝脏以及铜缺乏小鼠模型中均发现具有双分化潜能的肝脏祖细胞。有研究试图分离这些具有分化功能的干细胞或者祖细胞。
肝脏细胞的其他来源
还有其他三种细胞膜类型可作为肝脏细胞的来源:
胚胎、成人(非肝脏)干细胞以及肝外分化细胞。
①胚胎干细胞
小鼠与人的胚胎干细胞在体外具有分化为肝细胞系的潜能。最近的研究显示人胚胎干细胞可体外自发分化为肝细胞样的细胞。可分泌肝细胞的标志物甲胎蛋白。但应用人干细胞最大困难乃是对于分化过程的控制,以产生足够数量的合适细胞类型。在这方面还有大量的困难需要克服。
②肝外干细胞
目前有大量的证据表明从某一组织来源的具有分化潜能的干细胞可以分化为另外一个完全不同的组织的细胞。当前认为的希望的主要是骨髓来源的干细胞与胰腺来源的干细胞,可以转化为肝脏细胞。
③非肝脏细胞向肝细胞的转化
非肝脏细胞向肝细胞的转换是指把已经分化的细胞转化为肝细胞。胰腺细胞与肝脏细胞的来源接近,均由胚胎的内胚层发育而来。研究发现可刺激刚出生的动物胰腺细胞转分化为肝脏细胞。从胰腺细胞转分化而来的肝脏可表达多种肝细胞蛋白,如白蛋白,转铁蛋白与6-磷酸果糖。
肝脏干细胞具有向肝脏与胆管细胞分化的潜能,通过组织工程可制造人工肝脏,用以代替目前的肝移植。外源性肝干细胞还可作为载体用于基因治疗,使一些遗传性肝疾病与肝癌患者有望治愈。当前也有研究显示非肝脏来源的干细胞与祖细胞也具有分化为肝脏细胞潜能,因而具有巨大的潜在治疗价值。然而,干细胞应用于临床还存在许多问题。首先是动物研究的成果能否应用于人体尚有进一步论证。其次,分离的人肝脏干细胞与祖细胞并无特异性的标记,因此分离非常困难。第三,肝脏干细胞移植的免疫排斥问题仍未解决。