概述

常规的α-扰素（IFNα）单用治疗慢性丙型肝炎（CHC），持久的病毒学应答（SVR）通常低于20％(McHutchinson et al., 1998; Zeuzem et al., 2001a)。这样低的SVR对CHC的治疗来说是一项巨大的挑战。α-干扰素联合利巴韦林（RBV）治疗更为有效，38％～43％的患者在接受48周的治疗后达到SVR (Poynard et al., 1998; McHutchison et al.,1998)。IFNα单用的应答率因IFNα短暂的半衰期、体内药物水平的大范围波动、需要频繁给药等而受到限制。IFNα这种药物动力学特点和丙型肝炎病毒的病毒动力学特点引发了每天一次使用IFNα治疗的讨论(Zeuzem, 1999)。虽然联合RBV治疗并没有延长IFNα的半衰期，但它确实增加了SVR，其确切的作用机制目前尚不完全清楚。

聚乙二醇技术使IFNα的药物动力学和药效学特性得到了改善。目前，有两种聚乙二醇化的干扰素被用于治疗CHC；一种是peginterferoná-2b (PegIntron™)，其将12KD的线性的PEG连接在IFNα-2b分子上，另一种是PEGASYS^®。它是将40KD大小支链的PEG耦合在IFNα-2a分子上。这样就改善了PEGASYS^®的药物动力学和药效学的特性。它延长了药物在血清中的半衰期，每周用药一次即可在7天内维持对HCV的抑制作用。PEGASYS^®单药治疗已经广泛在丙型肝炎患者中进行研究。研究对象包括那些难治性的丙型肝炎患者，如耐药的病毒基因型、高病毒负荷、肝硬化和黑色人种的患者。一项大规模的临床试验也在进行中，它对PEGASYS^®联合RBV治疗的效果和安全性进行了研究。本章将介绍对PEGASYS^®的研究结果。

临床试验结果表明，在有关IFNα单药治疗疗效的报道中，PEGASYS^®单药治疗的应答率是最高的，和IFNα与RBV联合治疗的疗效相仿。PEGASYS^®单药治疗比常规干扰素单药治疗更加有效，SVR可达39％，而采用常规INFα诱导剂量疗法（即以初始剂量6MIU一周三次给药连续12周，然后继续以3MIU的剂量一周三次给药36周）(Zeuzem et al., 2000a)，SVR仅有19％。Meta分析结果显示，从未用IFNα治疗的伴或不伴有代偿期肝硬化的1130例CHC患者对单用PEGASYS^®治疗的病毒学应答率和常规IFNα与联合RBV治疗的病毒学应答率接近。

此外，临床试验的结果还显示，PEGASYS^®在那些被认为是比较难治疗的病例中，疗效是常规干扰素的4倍。这些病例包括肝硬化的患者、感染HCV基因型1型的患者和黑色人种的患者。(Heathcote et al., 2000a; Pockros et al., 2000; Zeuzem et al., 2000a; Shiffman et al., 2000)。与常规IFNα治疗相比，PEGASYS^®对组织学的改善更明显，其中最值得注意的是，在无病毒学应答的患者中也观察到了组织学的改善。(Heathcote et al.,2000a; 2000b; Pockros et al., 2000)。在这些单药治疗的临床试验中，PEGASYS^®的安全性与常规IFNα-2a相类似。安全性包括不良事件发生的频率和种类、实验室指标异常、中途退出治疗的患者的比例（见第四）。因此，PEGASYS^®单药治疗的研究结果表明，PEGASYS^®对CHC有显著疗效，并且有良好的安全性和耐受性。

与常规IFNα-2b/RBV(Rebetron™[1])联合治疗相比较，PEGASYS^®/RBVPEGASYS^®联合治疗的SVR最高，而且具有更好的耐受性，出现抑郁和流感样症状患者的比例也更少(Fried et al., 2002)

目前尚没有前瞻性的、同时进行的临床试验来直接比较PEGASYS^®/RBV与peginterferonα-2b/RBV之间的疗效差异。但比较PEGASYS^®/RBV与interferonα-2b/RBV疗效的临床研究已经完成。

无论患者感染的HCV为哪一种基因型、基线病毒负荷的高低如何，PEGASYS^®/RBV联合治疗比IFNα-2b/RBV联合治疗在统计学上都更为有效。与此相反，peginterferonα-2b/RBV联合治疗只是在感染HCV基因型1型和低病毒负荷的患者中才显得更为有效(Manns et al., 2001; PegIntron™ US PI, 2001)。

第2个前瞻性PEGASYS^®/RBV联合治疗临床试验在不同基因型患者中比较了不同疗程（24周对48周）和不同的RBV剂量（800mg对1000/1200mg）的有效性和安全性。研究结果显示，治疗效果可以根据不同的HCV基因型进行优化。对于HCV基因型为1型的患者，最合适的疗法是PEGASYS^® 180 µg每周一次，联合应用标准剂量的RBV (每天1000/1200 mg)，疗程为48周；对非HCV基因型1型的患者，最佳治疗方案是PEGASYS^® 180 µg每周一次，联合应用RBV每天800 mg口服。

PEGASYS^®单用治疗的研究

II期药物剂量范围的研究：非肝硬化患者的疗效

研究设计：II期剂量范围的研究 这一研究是对照的、随机化的、多中心的、开放的、剂量递增的II期临床研究。这项研究有159名年龄为18～57岁男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者参加。 所有的患者均为抗HCV抗体阳性和HCV RNA阳性，而且血清ALT>1.5倍的上限正常值（ULN）。患者接受常规INFα3MIU tiw或者四种不同PEGASYS®剂量(45, 90, 180 or 270 µg)中的任何一种剂量，每周一次。患者治疗期为48周，此后为24周的随访期，随访期结束时行第2次的肝穿刺活检。持久病毒学应答的定义是指在24周随访期结束时不能检测到HCV RNA, HCV RNA的cutoff值为<100 拷贝/mL(50IU/mL)。持久的生化学应答是指在24周随访期结束时血清ALT为正常。

II期剂量范围的研究是为了评价PEGASYS^®的有效性和安全性，并和常规IFNα治疗进行比较(Reddy et al., 2001)。最高的SVR见于180 µg PEGASYS^® 组的患者，而这个剂量后来被确定为所有CHC患者的最优剂量。通过180 µg PEGASYS^®sc qw为期48周的治疗，36％的患者获得了SVR，比常规INFα组的患者要高10倍以上（3％）。SVR的比例随着PEGASYS^®的剂量的增加而逐步上升，剂量至180 µg时，SVR达到了一个平台期（图3－1）。如此的剂量－效应曲线使临床医生确定在所有的患者中使用180 µg这一剂量。而在那些需要减少剂量的患者，减少PEGASYS^®剂量至135 µg和90 µg也是有效的 (Pockros et al., 2001; Reddy et al, 2001)。

 

图 3‑1    PEGASYS^®的量效关系：持久病毒学应答(Reddy et al., 2001)。

 

 

III期临床试验：PEGASYS^®对肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的疗效

在III期临床试验中，PEGASYS^®对过去未接受过干扰素治疗的CHC患者显示出持续和持久的病毒抑制作用，一次给药后对病毒的抑制作用可维持长达7日之久(Zeuzem et al., 2000a)。在两个独立的单用PEGASYS^®治疗慢性丙型肝炎的临床试验中，PEGASYS^®与常规干扰素标准疗法或诱导剂量疗法相比，SVR达到最高水平，甚至对代偿期肝硬化患者也同样如此。PEGASYS^®180 µg，每周一次，治疗48周结束时，55％～69％的患者HCV RNA转为阴性。而使用3MIU常规IFNα、每周3次的患者或者使用6MIU诱导剂量IFNα，一周三次，连续12周，继以3MIU IFNα，每周三次，连续36周患者，只有22％～28％在治疗结束时HCV RNA转阴 (P=0.001)。在PEGASYS®治疗组中，28％～39％的患者出现了SVR，而常规IFNα治疗组中只有10％～19％达到SVR(P=0.001)（图3－2）(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

 

 

 

 

 

研究设计：PEGASYS®对肝硬化和非肝硬化患者疗效的III期临床研究 这些研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的III期临床试验。这些研究入选的CHC患者以前都未接受过干扰素治疗，伴或者不伴有肝硬化。通过测定患者的血浆中的HCV RNA和血清ALT进行疗效评估，并且在治疗前和结束后进行肝组织学检查。病毒学应答是指在研究的第72周不能检测到HCV RNA，即<100 拷贝/mL (50 IU/mL)。生化学反应是指在研究的第72周ALT低于或等于ULN。组织学应答定义为Knodell组织学活动评分（HAI）在研究的第72周至少比基线下降2分。 研究一 患者随机地接受PEGASYS®135µg每周一次、PEGASYS® 180 µg每周一次或IFNα-2a 3 MIU tiw， 疗程都为48周。这项研究一共入组639名慢性丙型肝炎患者，其中68％为男性，86％为白色人种，18％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的Knedell HAI评分为9，66％的患者的HCV基因型为1型。(Pockros et al., 2001)。 研究二 患者随机地接受PEGASYS® 180 µg每周一次治疗，疗程为48周（n=267）或先以IFNα-2a 6 MIU tiw的剂量治疗12周，继之以3MIU tiw 的剂量治疗36周（n=264）。67％的患者为男性，85％为白色人种，13％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的Knedell HAI评分为9，其中62％为基因型1型。(Zeuzem et al., 2000a)。

图 3‑2    PEGASYS^®与两种不同剂量常规干扰素 alfa-2a 的疗效比较：治疗结束时病毒学应答与持久性病毒学应答(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

在HCV基因型为1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS^® 180 µg组的SVR为22%~28％，而接受常规IFNα治疗患者的SVR只有7％（P<0.001）。 (Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL]; Pockros et al., 2001; Perry & Jarvis 2001)。与之相似，在PEGASYS^® 180 µg组中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了较高的SVR（41％～56％），而常规干扰素组要低得多（19％～37％；P=0.001）(Pockros et al., 2001 [oral presentation ICAAC]; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])（图 3‑3）。

图 3‑3    PEGASYS®在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的疗效比较(Perry & Jarvis, 2001; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])。

在这两个III期试验中，持久的病毒学应答和持久的生化学应答都有着高度的相关性。比如，几乎所有出现SVR的患者（96％）都得到了持久的生化学应答。然而，在治疗结束时，病毒学应答和ALT水平不一定一致。这种不一致的基础不完全清楚，推测ALT水平的升高可能与治疗过程中增强的抗病毒免疫反应有关。尽管有些患者在PEGASYS^®治疗结束时仍有ALT水平升高，但却取得了持久性病毒学应答和组织学改善，提示把ALT水平作为评价PEGASYS^®疗效的指标时可能有一定的局限性(Marcellin et al., 2001)。

II期/III期临床试验：肝硬化患者的疗效

研究设计：PEGASYS®在肝硬化患者中疗效的II期/III期临床研究 这项研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的II期/III期临床试验。这一研究入组以前没有接受过治疗的CHC患者271名，伴有肝硬化或桥状连接纤维化。患者随机分组接受常规IFNα-2a 3 MIU tiw (n=88)，PEGASYS® 90 µg 每周一次 (n=96)，或PEGASYS® 180 µg 每周一次(n=87)治疗，总疗程都为48周。通过测定患者血浆中的HCV RNA和血清ALT水平、检查治疗前和治疗结束后肝组织学变化，对疗效进行评估。病毒学应答是指在研究的第72周不能检测到HCV RNA，即<100 拷贝/mL (50 IU/mL)。生化学应答是指在研究的72周时ALT低于或等于ULN。组织学应答定义为HAI评分在研究的第72周时至少下降2分。通过分析不良事件发生情况、生命体征的变化和实验室检查结果（治疗的最初2个月每2周检测1次，以后每1个月检测1次）对PEGASYS®安全性进行评价。所有入组患者中，72％为男性，88％为白色人种，56％为基因型1型，78％为肝硬化患者，21％为桥状连接纤维化的患者，平均的Knedell HAI评分为13(Heathcote et al., 2000a)。

进展期肝纤维化和肝硬化患者对常规IFNα治疗的应答率较低。由于涉及到安全问题，也缺乏证据证明常规IFNα治疗对失代偿期肝硬化患者有益，因此常规IFNα治疗对失代偿肝硬化患者是禁忌的(European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999; National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。尽管有研究显示IFNα治疗可能降低CHC患者发生肝细胞肝癌（HCC）的危险性(Imai et al., 1998; Kasahara et al., 1998)，但给肝硬化患者应用IFNα时要非常慎重，因为IFNα可加重肝硬化患者原有的中性粒细胞减少和血小板减少。(Cooksley, 1997)。直到今天，使用IFNα治疗CHC的临床试验中，只有很少的参与研究的病例为HCV相关的进展性肝脏疾病患者(McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1997; Schalm et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999)。然而，尽管对肝硬化患者应用IFNα治疗的研究受到限制，应答率低，但已有证据表明，即使没有病毒学应答，常规IFNα治疗对肝脏组织学也有改善作用。

在这个迄今为止入选的肝硬化病例最多的研究中，对PEGASYS^®与常规IFNα的疗效进行了比较。接受PEGASYS^® 180 µg治疗患者的治疗结束时病毒学应答和SVR（分别为44％和30％）要高于接受常规IFNα治疗的患者（分别为14％和8%） (P=0.001)（图 3‑4）。试验结果显示，PEGASYS^®治疗伴有肝硬化的CHC患者的疗效要比常规IFNα要高4倍(Heathcote et al, 2000a)。

图 3‑4    PEGASYS^®在肝硬化患者中的疗效(Heathcote et al., 2000a)。

对单用PEGASYS^®治疗的3个III期临床试验进行Meta分析显示，在对肝硬化患者的基因型进行分层分析后，PEGASYS^®的疗效要远高于常规IFNα单药治疗的疗效。PEGASYS^®和常规IFNα治疗 HCV基因型1型肝硬化患者的SVR分别为16％和3％，对于HCV基因型2/3型的肝硬化患者，SVR分别为为49％和12％(Pockros et al., 2000)。

PEGASYS^®的组织学应答

PEGASYS^®治疗后组织学的改善通常伴随着病毒学应答。而且，即使有些患者在PEGASYS^®治疗后没有达到SVR的患者，肝组织学也可得到改善 (Poynard et al., 1998)。

在上述III期临床研究中，与常规IFNα单药治疗相比，不管是肝硬化还是非肝硬化的患者，PEGASYS^®对组织学的改善都要明显得多(58%比45%；P=0.025) (Pockros et al., 2001 [oral presentation], ICAAC))。类似的结果在上述的肝硬化患者II期/III期的临床研究中也被观察到。PEGASYS^® 180 µg组在72周时的组织学应答比例为54％，常规IFNα组则为31％(P=0.02) (Heathcote et al., 2000a)。

对所有参加II期/III期和III期临床试验并有两次肝活检结果的患者进行Meta分析，结果显示，PEGASYS®与常规IFNα相比，组织学改善有显著的统计学意义(57% 对 41%; P=0.001)。没有达到SVR的患者也有组织学改善倾向(47% vs. 30%; P=0.06) (Heathcote et al., 2000b)（图 3‑5）。不管是PEGASYS®治疗组还是常规IFNα治疗阻，组织学应答都与SVR有关(Heathcote et al., 2000a)。单个临床试验的结果和组合的数据一样，都提示无论有无病毒学应答，患者都可能在PEGASYS®治疗中获得组织学上的改善。

图 3‑5    无SVR患者的组织学应答(Heathcote et al., 2000b)。

SVR与HCV基因型和基线肝脏组织学改变的关系

纤维化评分	基因型	PEGASYS® 180 µg	IFNα-2a 3 MIU 或IFNα-2a 6/3 MIU	P 值
0-1	所有*	35% (142/408)	17% (70/402)	<0.0001
	基因型1型	25% (69/724)	8% (19/249)	<0.0001
	非基因型1型	54% (71/132)	34% (50/149)	<0.0007
3 或 4	所有*	29% (45/156)	6% (10/163)	<0.0001
	基因型1型	18% (16/90)	3% (3/96)	0.0012
	非基因型1型	44% (28/63)	11% (7/66)	<0.0001
4	所有*	30% (28/92)	6% (7/108)	<0.0001
	基因型1型	16% (8/51)	3% (2/64)	0.0220
	非基因型1型	49% (19/39)	12% (5/43)	0.0003
*包括没有HCV基因分型的患者
这一研究包括参加3项关键的III期PEGASYS® 单药治疗试验的患者

治疗的效果受到各种因素的影响，包括患者的因素、疾病的因素和病毒相关的因素。有肝纤维化、肝硬化和HCV基因型1型和4型的患者对抗HCV治疗的效果不如那些没有这些因素的患者。因此，当我们评价抗－HCV治疗的疗效时，了解这些因素如何影响总的持久应答显得非常重要。

表 3‑1    PEGASYS® 对肝硬化和非肝硬化患者的疗效：不同基因型患者的SVR(Pockros et al., 2000)

利用上述3个关键临床试验的综合数据，对不同HCV基因型和不同基线肝脏组织学改变患者的SVR进行分析(Pockros et al., 2000)。最具意义的发现是PEGASYS^®与常规IFNα-2a在肝硬化患者和HCV基因型1型患者中的疗效比较（

表 3‑1）。在肝硬化患者中（第4期纤维化；根据Knodell组织活动指数（HAI）进行评分；Knodell et al., 1981），使用PEGASYS^®治疗患者SVR要明显高于使用IFNα-2a的患者 (30% 对 6%; P<0.0001) 。 在这一组中，HCV基因型1型患者对PEGASYS^®治疗的SVR是16％，而接受常规IFNα治疗患者的SVR仅为3％。在肝纤维化评分为3或是4分的患者（分别是桥状纤维化和肝硬化）中，接受PEGASYS^® 治疗患者的SVR比接受IFNα治疗的患者要高5倍（图 3‑6）。这些结果显示，对于治疗有肝硬化或HCV基因型1型的CHC患者，PEGASYS^®要比常规IFNα更为有效。

图 3‑6    PEGASYS^®在4期纤维化患者中的疗效：不同HCV基因型的应答率(Pockros et al., 2000)。

PEGASYS^®抗病毒应答的预测

快速病毒应答（RVR）（指在治疗后最初4周病毒滴度下降至少2 log10，在第8周继续下降2log10或不能检测到HCV RNA，即小于100拷贝/mL (50 IU/mL)）被认为是获得SVR最好的预测指标。Neumann及其同事（2000）分析了254例PEGASYS^®治疗患者的数据，而这些患者正是参加了前文介绍的III期疗效研究（研究2），并有PEGASYS^®治疗后最初病毒下降的数据。54％的患者出现了RVR，出现RVR患者达到SVR的比例比没有出现RVR的患者要高得多（P<0.001）。

一项随后的研究分析了524例参加3个PEGASYS^® 180µg qw单药治疗试验患者实验数据，结果显示，治疗12周时的HCV RNA的水平对预测SVR有重要的价值。在12周时，72％的患者HCV RNA转阴或HCV RNA水平比基线下降99％(2log10)——被认为是早期病毒学应答（EVR），其中45％的患者获得了SVR。与之相比，那些没有出现EVR的患者只有2％出现了SVR，也就是说EVR对于无应答的阴性预测值是0.98。因此，最早在治疗的第12周即可可靠地预测哪些患者出现SVR的可能性很小(Lee et al., 2000)。

PEGASYS^®联合治疗

PEGASYS^®联合利巴韦林

与单用常规IFNα相比，常规IFNα联合口服RBV可以提高SVR。单用PEGASYS^®同样也比单用IFNα能获得更高的SVR。这使得研究者推测PEGASYS^®联合RBV可能会获得更理想的临床疗效。一项II期和两项III期PEGASYS^®联合RBV的安全性和疗效的研究已经完成。

在由20名患者参加的II期临床研究中，使用了PEGASYS^® 180µg，每周一次，联合RBV 每天1000－1200mg，分两次口服，结果发现不但有效而且安全，50％的患者获得SVR(Sulkowski et al., 2000)。

第一个PEGASYS^®联合RBV治疗慢性丙型肝炎的安全性和疗效的期临床试验的结果已经被新英格兰医学杂志接受出版(Fried et al., 2002)。第二个III期临床试验，比较了不同的疗程和不同RBV剂量的疗效和安全性。研究结果也已经在2002年西班牙马德里举行的欧洲肝脏研究协会（EASL）第37届年会上报告。

 

研究设计：PEGASYS®合并利巴韦林治疗CHC疗效的III期临床研究 这项研究是同时进行的、、部分盲法的、随机的、多中心的III期研究。入选病例为有或无肝硬化的CHC患者，随机分组接受180 µg PEGASYS® 单药治疗/安慰剂（n＝224），PEGASYS®（180 µg）/RBV（1000－1200mg/day）联合治疗（n＝453），以及常规IFNα-2b (3 MIU tiw)/RBV (1000–1200 mg/day)联合治疗(Rebetron™)（n＝444）。疗程为48周，治疗结束后随访24周。主要的有效终点是血清中HCV RNA在24周无治疗随访期结束时不能被检测到(AMPLICOR, Test HCV v2.0, 敏感性 <50 IU/mL [100 拷贝/mL])。入组的患者中71％是男性，65％为HCV基因型1型，13％是肝硬化患者(Fried et al., 2002)。

 

在研究的第72周，PEGASYS ^® /RBV治疗组获得了最高的SVR（56%），比IFNα-2b/RBV治疗组44%的SVR高了12%（P＝0.001）。PEGASYS^®/RBV和IFNα-2b/RBV两组之间明显的疗效差异不受HCV基因型和基线病毒负荷高低的限制。在HCV基因型1型的患者，SVR分别是46％和36％（P＝0.016），在基因2型和3型患者，SVR分别为76％和61％（P＝0.008）(Fried et al., 2002)（图 3‑7）。高基线病毒负荷(> 2 百万拷贝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS ^® /RBV治疗组的SVR高于IFNα-2b/RBV治疗组（53％对41％；P＝0.003）。而对于低基线负荷病毒(≤ 2百万拷贝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS^®/RBV组的SVR同样也比IFNα/RBV组高(62% 对 52%; P=0.038) (Fried et al.,2002)。而且，不管HCV基因型和基线病毒负荷如何，PEGASYS^®/RBV组的SVR均比IFNα/RBV组高（图 3‑8）。接受PEGASYS^®/RBV联合治疗的患者，流感样症状、脱发和抑郁的发生率要明显低于PEGASYS^®/安慰剂组和常规IFNα/RBV治疗组。

 

图 3‑7    PEGASYS^®联合利巴韦林对基因型1型和2/3型患者的疗效比较(Fried et al., 2002)。

疗效的预测

此项研究更加支持PEGASYS^®单药治疗研究的结果，即治疗12周可以预测患者对治疗的应答。在以前的IFN治疗丙型肝炎的过程中，并没有注意到治疗的早期就能够预测患者能不能出现应答。一共有86％的接受PEGASYS^®/RBV治疗的患者出现了EVR（治疗12周时HCV RNA与基线比较下降≥ 2-log10或HCV－RNA转为阴性），而其中的65％获得了SVR。而治疗12周时HCV－RNA不能转阴或HCV RNA水平下降少于99％(2-log10)的患者，即使继续接受治疗，获得SVR的可能性也很小。本文的研究结果表明，在治疗12周时无病毒学应答的患者中，仅有不到3％的患者反应最终获得SVR。因此，在治疗的第12周如病毒学检测结果显示无病毒学应答，就可以考虑停止治疗（图 3‑9）。这个建议最近已经被法国丙型肝炎治疗协作组采纳（2002）。

图 3‑8    PEGASYS^®联合利巴韦林治疗在不同基因型、不同基线病毒负荷患者中的疗效比较(Fried et al., 2002)。

然而，某些患者，特别是肝硬化患者继续用PEGASYS^®治疗可能是合理的，因为先前已经有试验表明，继续用PEGASYS^®治疗无病毒学应答的患者，仍然可获得组织学的改善。需要注意的是，只有3％的患者在治疗到12周时因为不良事件而需要提早退出。

图 3‑9    PEGASYS®联合治疗的阴性预测值(Fried et al., 2002)。

 

 

图 3‑10  达到EVR后继续接受PEGASYS^®治疗患者的疗效(Ferenci et al.,2001)。

值得注意的是，那些需要减少剂量和接受了小于80％总PEGASYS^® 和RBV剂量，并坚持整个疗程治疗的患者同样也取得利很高的SVR（67％）。与之相反，那些中途退出治疗的患者，应答率很低（SVR是12％）（图 3‑10）。

这些数据强调了患者对治疗依从性和按照实验室数据异常调整用药安全剂量的重要性（见错误！未找到引用源。）。

联合治疗的疗程和利巴韦林的剂量

研究设计：疗程和利巴韦林剂量对疗效影响的III期临床研究 这个研究是一项双盲的、随机化的、同时进行的、多中心的III期试验，入组的病例为有肝硬化和无肝硬化的慢性丙型肝炎患者。研究的目的是比较PEGASYS®180 µg联合RBV治疗24周或48周的疗效、安全性、药动学和药效学，同时也比较两种RBV剂量的疗效(800 mg/day 和 1000–1200 mg/day)。总共有1284例患者参加此项试验，随机化分组接受以下4种治疗方案之一：PEGASYS® 180 µg 每周一次，联合RBV 800 mg/day，疗程 24 周；PEGASYS® 180 µg 联合RBV 1000–1200 mg/day，疗程 24 周；PEGASYS® 180 µg 每周一次，联合RBV 800 mg/day，疗程 48 周；或PEGASYS® 180 µg 联合RBV 1000–1200 mg/day，疗程48 周。各组的患者在治疗结束后都有24周无治疗随访期（图 3‑11）。疗效评价指标包括HCV RNA(AMPLICOR® HCV Test v 2.0, 敏感度 <50 IU/mL [100 拷贝/mL])，血清ALT和肝脏组织学的测定。这项试验的目的比较不同治疗方案的疗效，建立基于不同基因型的PEGASYS®/RBV个体化治疗方法(Hadziyannis et al., 2002)。

这项最近才结束的个体化PEGASYS^®联合治疗研究十分重要的，因为它是第一项前瞻性研究疗程和RBV剂量对基因型1型和非基因型1型患者疗效影响的临床试验。对于感染HCV基因型1型的患者，最适宜的治疗是180µg qw 联合RBV 每天1000－1200mg，总共48周，有51％的患者达到了SVR（图 3‑12）。在感染HCV非基因型1型的患者中，4组SVR的差别并不明显(73%-78%；图 3‑13)，因此建议这些患者可采用PEGASYS^®180µg qw联合RBV 每天800mg治疗，疗程为24周。这种治疗方案在取得显著疗效的同时（SVR为78％），还可避免因较长的疗程和标准剂量RBV所产生的副作用，同时治疗的费用却可减少一半(Hadziyannis et al., 2002)。

图 3‑11  PEGASYS^®/RBV个体化治疗试验的研究设计(Hadziyannis et al.,2002)。

 

图 3‑12  不同疗程、利巴韦林剂量对HCV基因型1型患者疗效的影响(Hadziyannis et al., 2002)。

联合治疗疗效和安全性的III期临床试验的结果表明，PEGASYS^®/RBV联合治疗的疗效要优于常规IFNα-2b/RBV，前者的总SVR可达61％。杰出的疗效在肝硬化患者中同样也被观测到（图 3‑14）(Hadziyannis et al., 2002)。根据本文的研究结果，选择PEGASYS^®180 µg/RBV治疗CHC时，应参照患者的HCV基因型。对于非基因型1型的患者，把疗程从48周缩短为24周和使用较低的RBV剂量（800mg）是可行的。而对于HCV基因型1型的患者，仍然推荐使用PEGASYS^®180 µg联合标准剂量RBV(每日1000－1200mg)，疗程48周，以取得最大的治愈机会。

图 3‑13  不同疗程、利巴韦林剂量对HCV基因型1型患者疗效的影响(Hadziyannis et al., 2002)。

 

图 3‑14  PEGASYS®与利巴韦林联合治疗的总疗效、对肝硬化患者的疗效(Hadziyannis et al., 2002)。

特别需要考虑的事项和患者群体

对治疗无应答的患者

在临床试验中，大约60％接受IFNα/RBV联合治疗的患者不能获得SVR(McHutchison et al., 1998)。无应答的机制并不清楚，但是有些因素如HCV基因型1型和4型，高血清病毒负荷，年龄大的患者和男性患者可能与IFN耐药有关。

研究表明，对IFNα治疗无效者再用IFNα/RBV联合治疗，疗效要比再用IFNα单药治疗好，但应答率只有20％甚至更低(Cummings et al., 2001)。然而，研究结果还显示，无应答的患者继续治疗依然可能从中获益，因为这些患者即使不能清除病毒，肝组织学也可得到改善。这些结果提示，继续治疗可能减少发展成为肝硬化、终末期肝病和HCC的危险性。

高剂量PEGASYS^®对无应答患者的疗效和安全性的临床试验、不同PEGASYS^®/RBV联合方案和其他抗病毒药物对无应答患者疗效的临床试验正在进行中。一项随机分组的、多中心的疗效和安全性的研究对PEGASYS^®/RBV, PEGASYS^®/mycophenolate mofetil，PEGASYS^®/金刚烷胺和PEGASYS^®/RBV/金刚烷胺在无应答患者和复发患者中的疗效和安全性进行了比较，初步结果显示，在这些患者中使用PEGASYS^®和其他药物联合治疗可以获得较好的病毒学应答(Afdhal et al., 2001 [oral presentation, AASLD])。

由于没有出现SVR的患者可获得肝脏组织学的的改善，一项由美国NIH资助的大型的多中心的被称为“HALT-C”的研究已经启动，以评价是否长期低剂量PEGASYS^®治疗可以阻止无应答患者疾病的进展（以组织学应答作为评价依据）。主要的终点事件将包括预防肝功能失代偿、原发性肝癌和死亡的发生。

人种

先前的研究已经表明人种是一个影响CHC患者对IFN治疗反应的宿主因素。总的来说，黑色人种的SVR是很低的。利用随机化II期/III期和III期国际性研究数据库中1205例入选患者的数据，对PEGASYS^® 180µg和IFNα-2a(3 MIU or 6/3 MIU 每周三次)两种治疗方法的疗效进行了比较，一共有55个患者是黑人，大约50％为男性，80％感染了HCV基因型1型，25％患有肝硬化或者是正在向肝硬化转变中。这群患者与总人群（白色人种）有着类似的基线特性。虽然黑人总的应答率要低于白色人种，但是在黑人患者中，PEGASYS^®治疗结束时病毒学应答和SVR（分别为19％和15％）都要明显高于常规IFNα治疗（分别为4％和0％）（图 3‑15）。白色人种患者使用PEGASYS^® 的SVR是35％，而IFNα治疗的SVR为13％。

图 3‑15  PEGASYS^® 和常规IFNα治疗应答的人种差异(Shiffman et al., 2000)。

因此，PEGASYS^®单药治疗黑人CHC患者的疗效明显要高于比IFNα (Shiffman et al., 2000)。

一项比较PEGASYS^®/RBV联合治疗在具有相似基线特性的7 4名黑人和28名白人慢性感染HCV患者中疗效的研究目前正在进行中。初步的研究数据显示了令人鼓舞的趋势（通过分析EVR）(Jeffers et al., 2001)。

基因型

感染HCV基因型1型的患者对IFNα单药治疗和IFNα/RBV联合治疗的应答率都要比HCV基因型2型和3型的患者低(Davis & Lau, 1997)。如前文所述，基因型1型的患者接受PEGASYS^®单药治疗的SVR明显要高于常规IFNα治疗（图 3‑3和表 3‑1）(Perry & Jarvis 2001; Pockros et al., 2000)。而PEGASYS^®/RBV联合治疗的疗效明显要比常规IFNα-2b/RBV联合治疗高（46％对比36％）（图3－7），对基因型1型高病毒负荷组（41％比33％）和低病毒负荷组（56％比44％）也是如此(Fried et al., 2002)。所以，总体上PEGASYS^®/RBV治疗的疗效要明显高于IFNα-2b/RBV (Rebetron™)治疗。PEGASYS^®/RBV(180 µg qw/1000–1200 mg od)48周疗程对于HCV基因型1型患者的显著疗效同样在最近结束的III期个体化联合治疗研究中被证实，后者的SVR达51％。

感染基因型4型的患者同样也较难治疗。在参加PEGASYS^®单药治疗试验的16名HCV基因型4型患者中，接受PEGASYS^®单药治疗患者的SVR为45％，而接受IFNα-2a治疗患者的SVR为0％（图 3‑16）(Sherman et al., 2001)。

分析参加PEGASYS^®/RBV临床试验的34名HCV基因型4型患者的治疗结果，显示PEGASYS^®/RBV联合治疗比PEGASYS^®单药治疗和常规IFNα-2b/RBV联合治疗都要更为有效。(Fried et al., 2002)。

图 3‑16  PEGASYS^® 单药和PEGASYS^® 联合利巴韦林治疗HCV基因型4型患者的疗效比较（数据分别来自两个试验：Sherman et al., 2001; Fried et al., 2002）。

接受PEGASYS^®治疗患者的生活质量

CHC的患者会出现健康相关的生活质量（QoL）下降。以干扰素为基础的治疗同样也有不同程度的不良反应，比如疲劳，肌痛、流感样症状和抑郁，这些将会对患者的活力、社会交往和工作能力产生负面影响。虽然IFN治疗在最初的12到24周时间里会对CHC患者的生活质量产生负面影响，但是抗病毒治疗达到SVR后可提高CHC患者的生活质量(Davis et al., 1994;Ware et al., 1999; Bonkovsky & Wolley, 1999)。

在临床试验中，通过记录、分析Short Form 36 (SF-36)表和Fatigue Severity Scale (FSS)表中数个精神和体力评价指标，发现在统计学上和临床上PEGASYS^®单药治疗可以明显改善生活质量和疲劳程度，而且这种改善在治疗2周后即可表现出来(Rasenack et al., 2000)。对参加3项关键的III期PEGASYS^®单药治疗试验的1441名患者进行分析，发现SVR与生活质量和疲劳程度的改善有关。无论有无肝硬化，治疗应答者的健康相关的生活质量都比无治疗应答患者有提高(Bernstein et al., 2002)。这项研究很重要，因为它证实了HCV感染造成的健康相关的生活质量下降可以通过成功的治疗而得以改善。

图 3‑17  PEGASYS^® 与常规IFNα治疗的生活质量的比较(Rasenack et al., 2000)。

而且，通过对肝炎患者生活质量调查（HQLQ）和工作效率和活力损害情况（WPAI）的评价，发现PEGASYS^®单药治疗比IFNα－2b/RBV联合治疗显得更为有利。经过4－12周的治疗，在WPAI的7项评估指标中，与IFNα/RBV联合治疗的患者相比，PEGASYS^®治疗患者的这些指标的改变较少（P <0.05）(Perillo et al., 2000)。

接受PEGASYS^®/RBV治疗患者的生活质量也要比IFNα-2b/RBV治疗患者高。两组治疗在SF36和疲劳严重程度评价表的身体疼痛、活力和社会功能等项目上均有明显的差别(Hassanein et al.,2001 [oral presentation, AASLD])。

小结

大量的临床试验的数据表明，PEGASYS^®单药治疗是治疗CHC最适宜的单药治疗方案。通过与其他干扰素治疗方案比较，PEGASYS^®/RBV联合治疗被认为是CHC最适宜的联合治疗方案。

不管患者的情况如何（是否感染耐药的HCV基因型，是否为高病毒负荷量患者，是否肝硬化患者、是否黑人患者），PEGASYS^®单独或与RBV联合应用都比常规联合治疗提供了最大的治愈机会。PEGASYS^®单药治疗对组织学的改善也比常规IFNα治疗更明显，有些患者即使没有获得病毒学应答，也可得到组织学改善。

PEGASYS^®的药动学特性归功于通过稳定的酰胺键与干扰素分子连接的大分子的支链PEG。PEGASYS^®的药动学特性使HCV在7天的用药间期内被完全抑制。因此，PEGASYS^®可以每周用药一次，极为方便。PEGASYS^®有一个经典的剂量效应关系，而180µg的剂量是治疗各种患者的最佳剂量。需要减少剂量的患者在适当调整剂量后继续治疗，仍可获得显著的疗效。

在治疗12周时可对患者的SVR进行预测，以便对患者的治疗方案进行调整。治疗12周时出现病毒学应答的患者应该继续治疗，并可告诉患者继续治疗将会取得显著疗效，这将激励患者把治疗坚持下去。而没有出现EVR的患者将被建议停药，因为治疗的负担可能会超过从中获得的得益。然而，对于没有出现EVR的进展性肝纤维化和肝硬化患者，继续使用单药治疗是一个可行的选择，因为PEGASYS^®治疗可能使组织学得到改善。

在治疗早期增加对治疗的信心可以提高患者的依从性，而患者依从性的增加对提高临床试验的SVR有积极的作用。早期的疗效预测对增强患者对治疗依从性有重要的意义。

应该根据患者HCV基因型的不同而采取个体化PEGASYS^®/RBV联合治疗。对于那些非基因型1型的患者可以把疗程从48周缩短为24周，而RBV也只需要使用800mg的低剂量。对于基因型1型的患者，为了获得最大的治愈可能，还是建议使用标准剂量的RBV（1000mg/1200mg）和48周的疗程。PEGASYS^®联合治疗临床试验建立了新的治疗范例，它更为经济、安全，依从性更好。

 

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[1] 由比利时布鲁塞尔先灵保雅药厂制造。