43例HIV/HCV混合感染者抗病毒治疗的三年随访
上海市（复旦大学附属）公共卫生中心感染科
孙洪清 董 婕 徐伟民

　　自1994年实施高效抗逆转录病毒治疗(HAART)以来，与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的各种感染性疾病的发病率和艾滋病(AIDS)病人的病死率大幅度下降的事实已是众所周知。
　　人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的传播途径相似，在静脉注射毒品者（IVDUs）、血友病患者和同性恋者人群中可以引起混合感染，并可导致病毒生物学的行为改变，使感染者临床表现复杂化，特别是因目前HAART的广泛开展，抗病毒治疗效果以及HIV与HCV等不同病毒的相互影响作用逐渐引起大家的注意。

讨论
1. HIV/HCV的混合感染情况：国外文献报道HIV感染者中，HCV的感染率为9%～40%，并且在不同的危险人群中存在差异，已有研究报道，在血友病患者中发生HIV/HCV混合感染的概率高于85%，在IVDUs中则为52%～90%，我院自1992年1月至2002年12月共收治HIV/AIDS 88例，其中HCV 26例，HIV/HCV的混合感染率为29.9%。
2. HIV/HCV混合感染病人HAART的疗效:43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6个月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001），Hb，WBC治疗后上升（P＜0.05）。本研究结果表明HAART对 HIV/HCV混合感染的病人疗效是肯定的。
3.HIV/HCV混合感染者HAART三年对体液免疫的影响：文献报道HIV感染可以引起B淋巴细胞功能失调，表现在三个方面：一方面，B细胞被非特异性地激活，表现为血清中IgG、IgA和IgE的大量产生，可是另一方面这些B细胞在受到抗原刺激后，又不能产生特异性的抗体，同时这些B细胞对刀豆蛋白刺激的增生反应也降低。本研究中43例HIV/HCV混合感染者经过三年的HAART后，IgG、IgM比治疗前有所下降，但P＞0.05，没有显著性差异。IgA平均下降0.23g/L，P＜0.05有显著性差异。
4.43例HIV/HCV混合感染者HAART三年对血浆细胞因子的影响: 人体对HIV感染的免疫反应是强烈、持续和复杂的，细胞因子参与了该免疫反应的起始、维持及调节的全过程，加之有些细胞因子对HIV的繁殖有促进作用，有些细胞因子对HIV的繁殖有抑制作用，还有的细胞因子对HIV的繁殖在不同的情况下有不同的作用即双重作用，所以对细胞因子的研究，对于了解HIV感染的免疫病理机制，增加机体的免疫反应，控制HIV的繁殖等是有重要意义的。本研究对43例HIV/HCV混合感染者HAART后的细胞因子变化进行了探讨，结果IL-10治疗后平均上升12.67pg/ml，P＜0.05有显著性差异。SIL-2R治疗后平均上升83.72pg/ml，P＜0.001有显著性差异。
HIV感染引起的免疫异常是多方面的，细胞免疫反应和体液免疫反应既相互依赖又相互抑制，一些细胞因子（INF-γ，IL-2，IL-12，IL-15）对细胞免疫反应有强力的辅助作用，而另一些细胞因子（IL-4，IL-5，IL-10，IL-13）是有辅佐抗体反应的功能。对HIV/AIDS而言，细胞因子的构成及相应的免疫反应类型对其病理过程和预后的影响目前仍在争论中。进一步研究HIV感染和免疫病理机制，找出抗体免疫系统最终无法消除HIV感染的原因，以及HAART对免疫重建的影响，对于治疗AIDS是有重要意义的。
5. HIV和HCV的基因型对HIV/HCV混合感染HAART的影响：
5.1.本组43例HIV/HCV混合感染者中HIV基因型全部为HIV-1型M组B亚群。根据血清学反应HIV分为2个型即HIV-1，HIV-2。HIV-1分为3组（M，O，N），M组又可分为10个不同的亚型（A-J）；HIV-2分为5个亚型（A-F）。HIV不同型或亚型在全球的流行是不一样的，HIV-1型M组呈全球性流行，而HIV-1型O组和HIV-2型则局限在非洲局部地区流行。国外文献报道HIV-1型M组B亚群主要流行于美国，欧洲，南美洲，非洲，亚洲。
5.2.本组43例HIV/HCV混合感染者中HCV基因型，未检出12例，1b型16例，2a型10例，2a/2c型5例。HCV基因分型命名已趋于一致，普遍接受的是Simmonds命名系统，根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为6个（1～6）主要基因型，各型又由若干亚型（a，b，c）组成，基因型分布有明显地域性，中国大陆北方以2a(3)型为主，南方以1b(2)型为主。
5.3.Sabin研究结果，HIV感染与HCV基因型是两个独立影响HCV病程进展的因素。Mazz对一例HIV/HCV进行了三年半的研究，3次HCV E1/E2区变异。第一次ALT上升，HCV变异为HV1，属1a型。血清HCV RNA水平上升。第二次ALT上升， HCV变异为HV2，属1b型。血清HCV RNA水平上升。第三次ALT上升， HCV变异为HV3，属1b型。血清HCV RNA水平上升。研究结果提示；HIV/HCV病毒生物学行为和临床指标的变化，是病毒本身基因结构变异在起作用。
5.4. 43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6个月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001）。本研究结果表明HIV和HCV的基因型对HIV/HCV混合感染HAART无影响。
6. HIV对HCV的影响：
6.1.本组病人观察了肝功能（SB，ALT），肝纤化指标（HA，CG，PCⅢ，LN，IV?C，PLD）。治疗后ALT 、CG、PLD上升（ P＜0.05）有显著性差异，本研究结果表明HIV加快HCV进展。
6.2.HIV是否可以促进肝硬化的发生和HCV的自然病程，目前争议较多，有的学者认为即使存在HIV/HCV混合感染，但是肝脏疾病并不严重。
6.3.有的学者则认为，HIV可以促进肝硬化的发生。Thomas研究中，HIV/HCV混合感染的IDUs中HCV RNA每年增加0.2 log；Soto对600例HCV阳性患者研究，12%的HIV/HCV混合感染病人在15年之间会发展成为肝硬化， 5 %的HCV在15年之间会发展成为肝硬化。 HIV/HCV混合感染病人肝功能衰竭的发生率明显高于HCV。
6.4.由于HCV自然感染史较长，在感染的20～30年后，20%～30%可发展成肝硬变，5%～10%发展成肝癌，我们仅观察了3年时间，所以有待长期观察，才能得出最后结论。
7. HCV对HIV的影响：
43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6个月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001）。本研究结果表明H CV没有促进HIV的病程进展。Staples认为HCV没有促进HIV的病程进展，也没有增加AIDS发生的机率，同时也并没有使患者的免疫状况恶化。Piroth发现HIV/HCV可使HIV的CD4迅速下降，加速HIV的进展。
8. HAART对HIV/HCV混合感染的影响：
8.1.由于HAART的药物本身对肝脏具有损害作用，在HIV/HCV混合感染病人中应用HAART对HCV和肝功能会有什么样的影响，目前还在争论之中。Zylberberg 对22例HIV/HCV混合感染病人进行了HAART，结果在治疗后3，6，9个月HCV RNA和ALT并没有显著变化，作者认为经过治疗后病人的免疫功能得到了一定的恢复，但是对HCV RNA水平和HCV相关的肝脏疾病并没有影响。
8.2.有的研究在进行HAART后12个月有43.7%(7/16)的病人HCV RNA下降3?05log，有23?5(4/16)的病人HCV RNA检测不出。可能系HAART后免疫功能得到改善，从而控制HCV复制。
8.3.有的研究HIV/HCV混合感染的病人在HAART后肝毒性发生率增加5%～15%。因为所有的核苷类药物都具有线粒体毒性并能引起微小脂肪变性。另外由于HAART 使AIDS患者免疫重建，加重HCV介导的免疫性肝损伤。
8.4.我们对43例HIV/HCV混合感染者HAART三年后观察，结果治疗后ALT上升（P＜0.05）有显著性差异。HAART对HIV/HCV混合感染是有影响。
9. 43例HIV/HCV混合感染者HAART三年药物副作用观察：
我们对43例HIV/HCV混合感染的病人进行了HAART三年，结果治疗前后的RBC，BPC，SB，Cr，BUN，血尿酸，血乳酸，血糖没有显著性差异（ P＞0.05），Hb，WBC治疗后上升有显著性差异（P＜0.05）， 血甘油三酯上升有显著性差异（P＜0.05）。本组资料表明，这三种药物的组合使用副作用小，适合HIV/HCV混合感染病人的应用，但是HAART是长期的，这三种药物的组合是否能长期应用，有待今后进一步观察。
10. 26例HIV/HCV混合感染者用干扰素治疗对HCV RNA的观察：结果治疗前HCV RNA平均(5.57±1.64)log，治疗后平均(4.95±1.50)log，P＜0.005 说明干扰素对HCV的治疗是有效的。