恩替卡韦在成年慢性乙型肝炎病人中的有效性和安全性的临床试验（056）-拉米夫定失效病人的研究
上海静安区中心医院姚光弼
上海第二医科大学附属瑞金医院周霞秋
北京地坛医院徐道振
北京首都医科大学附属友谊医院王宝恩
重庆医科大学附属第二医院任红
百时美施贵宝公司(中国)蒋峥嵘刘佳
百时美施贵宝公司(美国)徐东Laurie MacDonald

　　背景恩替卡韦是高选择性的弱效抗乙肝病毒的核苷类药物，无论是针对野生毒株还是拉米夫定耐药毒株。目的评价恩替卡韦(ETV，1.0mg/d)对拉米夫定(LDV)治疗失效的慢性乙型肝炎(CHB)病人在第12周和第48周的疗效和安全性。方法共有5个中心参加了本次试验，入选的病人均是以前使用拉米夫定治疗失效的，并且至少在入选前12周停用拉米夫定，HBV DNA≥105 拷贝数/毫升(PCR法)，ALT水平不超过正常值上限的10倍的病人。在双盲服药阶段，病人按(4：1)的比例，随机服用1.0mg恩替卡韦或安慰剂12周，在随后的开放阶段，全部病人服用1.0mg恩替卡韦36周。本试验的主要疗效终点是血清HBV DNA水平(PCR)在第12周时相对于基线值的变化。结果在145名受试者中，主要为男性(75%)；平均年龄35岁；90%的病人是HBeAg阳性；41%的病人的ALT水平≥1?25倍于正常值上限；经HBV DNA多聚酶的基因测序分析，42%的病人被检测出拉米夫定耐药毒株。病人的HBV DNA的平均基线水平是8?79log10拷贝数/毫升(PCR法)。经过12周的治疗，平均下降幅度是4.30log10拷贝数/毫升(PCR法)，而拉米夫定组是0.15log10拷贝数/毫升(P＜0?0001)。在第2周时，病人血清HBV DNA较安慰剂组就有显著下降(2.65 vs 0.06，P＜0?0001)。第12周时，在基线ALT异常的病人中，恩替卡韦组的ALT复常率明显高于安慰剂组(71% vs 7%，P＜0?0001)。2组间，不良事件的总发生率相当(33% vs 28%)。所有参加过双盲阶段的病人均进入为期36周的开放阶段。经48周的治疗，在双盲阶段服用恩替卡韦的病人(实际恩替卡韦治疗48周)HBV DNA的下降幅度为5.08log10拷贝数/毫升(PCR法)；在双盲阶段服用安慰剂的病人(实际恩替卡韦治疗36周)的HBV DNA的下降幅度为4.86log10拷贝数/毫升(PCR法)；在基线ALT异常的病人中，ALT的复常率大于90%。在恩替卡韦组中有12例病人(9%)HBeAg消失。在整个治疗期间，没有发生与耐药相关的变异发生。恩替卡韦每天服用1.0mg，持续48周安全性和耐受性良好。结论恩替卡韦1.0mg对于以前使用拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病人仍然具有显著的疗效且安全。