阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎病人52周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究
曾民德1 茅益民1 姚光弼2 周霞秋3 王豪4 徐道振5 姚集鲁6 侯金林7 王宇明8 任红9 陈亚岗10 牛俊奇11 王耀宗12
1、上海第二医科大学附属仁济医院 2、上海静安区中心医院 3、上海第二医科大学附属瑞金医院 4、北京人民医院 5、北京地坛医院 6、广州中山大学第三附属医院第一军医大学 7、广州南方医院 8、第三军医大学重庆西南医院 9、重庆医科大学第二附属医院 10、浙江大学医学院附属第一医院 11、吉林大学第一医院 12、济南传染病院
【目的】评价阿德福韦酯（ADV）10mg/日治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的疗效和安全性。【方法】多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的研究设计。52周疗程分三个阶段,两次随机双盲：前12周的第一次双盲阶段，病人按3:1的比例随机进入ADV组或安慰剂（PLA）组；12－40周，所有病人均接受开放的ADV治疗；40－52周为第二次双盲阶段，前12周接受ADV治疗的病人按2:1的比例再次随机进入ADV治疗组（ADV+OL-ADV+ADV）或安慰剂组（ADV+OL-ADV+PLA）；而前12周接受安慰剂的病人将继续接受ADV治疗（PLA+OL-ADV+ADV）。根据不同的组别，病人分别口服ADV10mg或安慰剂1片，一日一次。对入组的病人分别在基线、治疗第4、8、12、16、28、40、44、48、52周末进行评估，包括HBV DNA（最低检测限为300拷贝/mL）、HBeAg/HBeAb、HBsAg/HBsAb（Abbott AxSYM微粒酶联免疫吸附的方法）、血清生化/血液学及生活质量评估（SF-36问卷调查表）。HBV DNA基因型分析包括在基线时对YMDD基因型的分析和52周时对在连续治疗过程中HBV DNA水平较治疗中最低水平升高≥1 log10拷贝/mL的病人进行ADV耐药基因型（N236T和A181V位点）的分析。【结果】480例合格病人进入本研究，完成前12周和52周治疗的病人分别为478例和474例。12周时，ADV+OL-ADV+ADV组（n=360）和ADV+OL-ADV+PLA组(n=120) HBV DNA中位数水平较治疗前分别降低3.4 和 3.3log10 拷贝/mL，显著高于PLA+ OL-ADV+ADV组的0.1 log10 拷贝/mL（P<0.05）；ADV+OL-ADV+ADV组和ADV+OL-ADV+PLA组分别有92.5%（210/227）和95.7%（111/116）的病人血清HBV DNA≤ 105 拷贝/mL 或与基线值相比降低幅度≥2 log10达到有效抑制，并分别有4.7%（11/232）和5.8%（7/120）的病人HBV DNA转阴，而PLA+OL-ADV+ADV组仅有10.4%（12/115）的病人HBV DNA被有效抑制，无病人HBV DNA转阴；ADV+OL-ADV+ADV组和ADV+OL-ADV+PLA组的ALT复常率分别为41.8%（92/220）和43.6%（48/110），显著高于PLA+ OL-ADV+ADV组的13.9%（15/108）（P<0.05）；ADV+OL-ADV+ADV组和ADV+OL-ADV+PLA组HBeAg转阴率分别为6%（14/237）和5%（6/115），血清转换率分别为5% (11/232)和4% (5/112)，PLA+OL-ADV+ ADV组HBeAg转阴率和血清转换率分别为5%（6/119）和1% (1/116)。40周时，三组病人的血清HBV DNA中位数水平降低程度（较基线降低了4.0－ 4.6 log10 拷贝/mL），HBV DNA有效抑制率（>95%），HBV DNA转阴率（17.8-19.3%），ALT复常率（65.1%－74.3%），HBeAg转阴率（11%－18%）和血清转换率（10%－18%）相似。52周时，PLA+ ADV+OL-ADV组和ADV+OL-ADV+ ADV组HBV DNA中位数水平较基线分别降低5.0log10 拷贝/mL和4.5log10 拷贝/mL，而ADV+OL-ADV+PLA组则恢复到接近基线水平；PLA+ ADV+OL-ADV组和ADV+OL-ADV+ ADV组维持HBV DNA有效抑制，并分别有30.3%和28.4%的病人HBV DNA转阴，而ADV +OL-ADV+ PLA组HBV DNA的有效抑制率从40周的96.5%（111/115）降低到52周的21.7%（25/115），HBV DNA转阴率从40周的19.3%（23/119）降低到0.8%（1/119）；PLA+ ADV+OL-ADV组和ADV+OL-ADV+ ADV组ALT复常率分别为69.2%（74/107）和78.6%（176/224），而ADV+OL-ADV+PLA组的ALT复常率由40周的74.3% (81/109)下降为52周的21.1% (23/109)； PLA+OL-ADV+ ADV组和ADV+OL-ADV+ ADV组HBeAg转阴率分别为20% (24/119)和13% (30/237)，血清转换率分别为17% (20/116)和8% (19/232)，而ADV+OL-ADV+ PLA组的HBeAg转阴率和血清转换率分别从40周的14%（16/114）和11%（12/112）降低到52周时的9%（10/114）和4%（5/112）。基线时检测到94例YMDD变异病人，ADV的治疗能降低其HBV DNA 水平，并促进ALT复常；研究中未发现与ADV耐药相关的变异(n=45)。52周研究期间，各组与药物相关不良事件的发生率为5％－11%，大多为轻中度；13例中仅1例SAE经研究者评估与研究药物有关；总体上，各治疗组血清肌酐及血磷值平均水平同基线相比无变化。52周的ADV连续治疗，病人生活质量有明显的改善，过早停止ADV治疗会导致生活质量明显的降低。【结论】阿德福韦酯10mg/日治疗52周对中国慢性乙型肝炎患者安全、有效，未发现与ADV耐药相关的病毒基因变异；早期停止ADV治疗会导致部分病人出现HBV DNA和ALT的反跳.
[关键词] 阿德福韦酯 慢性乙型病毒性肝炎 治疗
栏目说明：本栏目由 MEDcyber 负责编辑，所发表文章不代表 MEDcyber 观点
主办单位：中华医学会感染病学分会与肝病学分会
医学空间 灵机营销咨询（上海）有限公司 版权所有
The Sales Machine Consultant Co. Ltd.1999-2005 All Right Reserved.