II期药物剂量范围的研究：非肝硬化患者的疗效 研究设计：II期剂量范围的研究 这一研究是对照的、随机化的、多中心的、开放的、剂量递增的II期临床研究。这项研究有159名年龄为18～57岁男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者参加。 所有的患者均为抗HCV抗体阳性和HCV RNA阳性，而且血清ALT>1.5倍的上限正常值（ULN）。患者接受常规INFα3MIU tiw或者四种不同Pegasys®剂量(45, 90, 180 or 270 µg)中的任何一种剂量，每周一次。患者治疗期为48周，此后为24周的随访期，随访期结束时行第2次的肝穿刺活检。持久病毒学应答的定义是指在24周随访期结束时不能检测到HCV RNA, HCV RNA的cutoff值为<100 拷贝/mL(50IU/mL)。持久的生化学应答是指在24周随访期结束时血清ALT为正常。 II期剂量范围的研究是为了评价PEGASYS®的有效性和安全性，并和常规IFNα治疗进行比较(Reddy et al., 2001)。最高的SVR见于180 µg PEGASYS® 组的患者，而这个剂量后来被确定为所有CHC患者的最优剂量。通过180 µg PEGASYS®sc qw为期48周的治疗，36％的患者获得了SVR，比常规INFα组的患者要高10倍以上（3％）。SVR的比例随着PEGASYS®的剂量的增加而逐步上升，剂量至180 µg时，SVR达到了一个平台期（图3－1）。如此的剂量－效应曲线使临床医生确定在所有的患者中使用180 µg这一剂量。而在那些需要减少剂量的患者，减少PEGASYS®剂量至135 µg和90 µg也是有效的 (Pockros et al., 2001; Reddy et al, 2001)。 图‑1 PEGASYS®的量效关系：持久病毒学应答(Reddy et al., 2001)。   III期临床试验：PEGASYS®对肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的疗效 在III期临床试验中，PEGASYS®对过去未接受过干扰素治疗的CHC患者显示出持续和持久的病毒抑制作用，一次给药后对病毒的抑制作用可维持长达7日之久(Zeuzem et al., 2000a)。在两个独立的单用PEGASYS®治疗慢性丙型肝炎的临床试验中，PEGASYS®与常规干扰素标准疗法或诱导剂量疗法相比，SVR达到最高水平，甚至对代偿期肝硬化患者也同样如此。PEGASYS®180 µg，每周一次，治疗48周结束时，55％～69％的患者HCV RNA转为阴性。而使用3MIU常规IFNα、每周3次的患者或者使用6MIU诱导剂量IFNα，一周三次，连续12周，继以3MIU IFNα，每周三次，连续36周患者，只有22％～28％在治疗结束时HCV RNA转阴 (P=0.001)。在PEGASYS®治疗组中，28％～39％的患者出现了SVR，而常规IFNα治疗组中只有10％～19％达到SVR(P=0.001)（图3－2）(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。   研究设计：PEGASYS®对肝硬化和非肝硬化患者疗效的III期临床研究 这些研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的III期临床试验。这些研究入选的CHC患者以前都未接受过干扰素治疗，伴或者不伴有肝硬化。通过测定患者的血浆中的HCV RNA和血清ALT进行疗效评估，并且在治疗前和结束后进行肝组织学检查。病毒学应答是指在研究的第72周不能检测到HCV RNA，即<100 拷贝/mL (50 IU/mL)。生化学反应是指在研究的第72周ALT低于或等于ULN。组织学应答定义为Knodell组织学活动评分（HAI）在研究的第72周至少比基线下降2分。 研究一 患者随机地接受PEGASYS®135µg每周一次、PEGASYS® 180 µg每周一次或IFNα-2a 3 MIU tiw， 疗程都为48周。这项研究一共入组639名慢性丙型肝炎患者，其中68％为男性，86％为白色人种，18％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的Knedell HAI评分为9，66％的患者的HCV基因型为1型。(Pockros et al., 2001)。 研究二 患者随机地接受PEGASYS® 180 µg每周一次治疗，疗程为48周（n=267）或先以IFNα-2a 6 MIU tiw的剂量治疗12周，继之以3MIU tiw 的剂量治疗36周（n=264）。67％的患者为男性，85％为白色人种，13％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的Knedell HAI评分为9，其中62％为基因型1型。(Zeuzem et al., 2000a)。 图‑2 PEGASYS®与两种不同剂量常规干扰素 alfa-2a 的疗效比较：治疗结束时病毒学应答与持久性病毒学应答(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。 在HCV基因型为1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS® 180 µg组的SVR为22%~28％，而接受常规IFNα治疗患者的SVR只有7％（P<0.001）。 (Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL]; Pockros et al., 2001; Perry & Jarvis 2001)。与之相似，在PEGASYS® 180 µg组中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了较高的SVR（41％～56％），而常规干扰素组要低得多（19％～37％；P=0.001）(Pockros et al., 2001 [oral presentation ICAAC]; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])（图‑3）。 图‑3 PEGASYS®在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的疗效比较(Perry & Jarvis, 2001; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])。 在这两个III期试验中，持久的病毒学应答和持久的生化学应答都有着高度的相关性。比如，几乎所有出现SVR的患者（96％）都得到了持久的生化学应答。然而，在治疗结束时，病毒学应答和ALT水平不一定一致。这种不一致的基础不完全清楚，推测ALT水平的升高可能与治疗过程中增强的抗病毒免疫反应有关。尽管有些患者在PEGASYS®治疗结束时仍有ALT水平升高，但却取得了持久性病毒学应答和组织学改善，提示把ALT水平作为评价PEGASYS®疗效的指标时可能有一定的局限性(Marcellin et al., 2001)。   II期/III期临床试验：肝硬化患者的疗效 　　研究设计：PEGASYS®在肝硬化患者中疗效的II期/III期临床研究 　　这项研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的II期/III期临床试验。这一研究入组以前没有接受过治疗的CHC患者271名，伴有肝硬化或桥状连接纤维化。患者随机分组接受常规IFNα-2a 3 MIU tiw (n=88)，PEGASYS® 90 µg 每周一次 (n=96)，或PEGASYS® 180 µg 每周一次(n=87)治疗，总疗程都为48周。通过测定患者血浆中的HCV RNA和血清ALT水平、检查治疗前和治疗结束后肝组织学变化，对疗效进行评估。病毒学应答是指在研究的第72周不能检测到HCV RNA，即<100 拷贝/mL (50 IU/mL)。生化学应答是指在研究的72周时ALT低于或等于ULN。组织学应答定义为HAI评分在研究的第72周时至少下降2分。通过分析不良事件发生情况、生命体征的变化和实验室检查结果（治疗的最初2个月每2周检测1次，以后每1个月检测1次）对PEGASYS®安全性进行评价。所有入组患者中，72％为男性，88％为白色人种，56％为基因型1型，78％为肝硬化患者，21％为桥状连接纤维化的患者，平均的Knedell HAI评分为13(Heathcote et al., 2000a)。 　　 　　进展期肝纤维化和肝硬化患者对常规IFNα治疗的应答率较低。由于涉及到安全问题，也缺乏证据证明常规IFNα治疗对失代偿期肝硬化患者有益，因此常规IFNα治疗对失代偿肝硬化患者是禁忌的(European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999; National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。尽管有研究显示IFNα治疗可能降低CHC患者发生肝细胞肝癌（HCC）的危险性(Imai et al., 1998; Kasahara et al., 1998)，但给肝硬化患者应用IFNα时要非常慎重，因为IFNα可加重肝硬化患者原有的中性粒细胞减少和血小板减少。(Cooksley, 1997)。直到今天，使用IFNα治疗CHC的临床试验中，只有很少的参与研究的病例为HCV相关的进展性肝脏疾病患者(McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1997; Schalm et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999)。然而，尽管对肝硬化患者应用IFNα治疗的研究受到限制，应答率低，但已有证据表明，即使没有病毒学应答，常规IFNα治疗对肝脏组织学也有改善作用。 　　在这个迄今为止入选的肝硬化病例最多的研究中，对PEGASYS®与常规IFNα的疗效进行了比较。接受PEGASYS® 180 µg治疗患者的治疗结束时病毒学应答和SVR（分别为44％和30％）要高于接受常规IFNα治疗的患者（分别为14％和8%） (P=0.001)（图‑5）。试验结果显示，PEGASYS®治疗伴有肝硬化的CHC患者的疗效要比常规IFNα要高4倍(Heathcote et al, 2000a)。 图‑5 PEGASYS®在肝硬化患者中的疗效(Heathcote et al., 2000a)。 对单用PEGASYS®治疗的3个III期临床试验进行Meta分析显示，在对肝硬化患者的基因型进行分层分析后，PEGASYS®的疗效要远高于常规IFNα单药治疗的疗效。