2006年7月20日,阿斯利康公司在上海举办了“中国乳腺癌内分泌治疗研讨会”。会议由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授主持。法国乳腺癌研究所Jean Marc A Nabholtz教授、英国诺丁汉大学John Robertson教授及复旦大学附属肿瘤医院陆劲松教授在会上分别作了专题演讲,现将重点内容综述如下：
芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的作用
目前的研究表明,无论激素受体阳性与否,早期乳腺癌患者术后的长期复发风险仍然存在。临床实践中一直将他莫昔芬作为乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准,但其的确存在某些威胁患者生命的毒性反应。最近进行的有关芳香化酶抑制剂(AI)与他莫昔芬的比较研究(例如ATAC、BIG 1-98等)结果显示,第三代AI初始或换药治疗术后早期乳腺癌患者疗效确切,并且显示出三代AI的无病生存优势和良好的耐受性。此外,ITA研究与ABCSG 8/ARNO 95试验联合分析结果显示,阿那曲唑(瑞宁得)较他莫昔芬的无病生存率及无事件率显著增加。该联合分析同时显示,阿那曲唑的无复发转移生存率显著高于他莫昔芬(P=0.0067)。由此, “他莫昔芬是乳腺癌辅助内分泌治疗金标准”的结论在临床上遭到质疑。
不同芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者中的应用差异
理想的AI应具备以下特点:比他莫昔芬更有效,中性的骨效应,对心血管影响小或无,对血脂无影响,高选择性及无雄激素作用。AI主要可影响到骨骼、心血管和生殖系统。从化学结构来看,AI可分为类固醇类(依西美坦)和非类固醇类(阿那曲唑、来曲唑)。既往的研究表明,来曲唑、阿那曲唑及依西美坦对雌激素的抑制作用分别为98%~99%、97%~98%和98%。从这组数据很难判断哪种药物的抑制作用更强,但细微的差异却可产生很大的影响。
对骨骼的影响 中位随访68个月的ATAC研究(6168例患者)结果显示,阿那曲唑组达首次关节症状(关节痛、关节炎、关节病及关节障碍)发生率高峰的时间为接受治疗的第6个月,但首次事件发生率将随时间的延长而降低。BIG 1-98研究结果显示,来曲唑的骨折发生率(来曲唑2.2% 对比他莫昔芬1.5%)低于在ATAC中的结果(阿那曲唑11.0% 对比他莫昔芬7.7%),原因是BIG 1-98的随访时间较ATAC短(26个月对比68个月),而且前者得到的是初步结果,后者所获数据比较成熟。同样,中位随访56个月的IES研究结果显示,在骨折、关节症状等方面,他莫昔芬较依西美坦更占优势。
但是,AI仅略增加患者骨折的发生危险,而且尚需要进一步研究明确骨折危险增加的原因。此外,在接受抗激素治疗的同时可使用双膦酸盐以减少不良骨事件的发生。
对心血管系统的影响 BIG 1-98研究表明,在中位随访时间为26个月时,来曲唑与他莫昔芬相比, 3~5级血栓栓塞事件发生率更低(0.8%对比2.1%,P<0.0001);但来曲唑的3~5级心脏事件发生率比他莫昔芬高(2.1%对比1.1%,P=0.0003),并且因非乳癌原因死亡的例数也较他莫昔芬明显增加,但在ATAC研究中(中位随访时间为68月时)未观察到阿那曲唑较他莫昔芬也存在类似的结果。北美和TARGET试验联合分析结果显示,与基线时相比,阿那曲唑组患者的总胆固醇、甘油三酯水平未显著增加。
总体看来,低雌二醇水平对心血管的影响尚未完全明了;不同AI对脑血管、心脏事件和血脂的影响不同。
对生殖系统的影响 ATAC研究结果显示,阿那曲唑较他莫昔芬子宫内膜癌的发生率显著降低(0.2%对比0.8%,P=0.02),但在BIG 1-98研究中未观察到来曲唑与他莫昔芬有相似的结果(0.2%对比0.4%,P=0.078)。此外,ATAC研究显示,阿那曲唑的潮热、阴道流血等症状的发生率也显著低于他莫昔芬(P<0.0001);在其他妇科不良事件(如子宫内膜增生、子宫息肉/腺瘤、子宫切除)方面,也显示出AI较他莫昔芬有显著优势。
综上所述,不同AI的化学结构乃至药理作用有所不同,因此其对不同系统的作用也存在差异。纵观针对不同AI所进行的各项研究,有关阿那曲唑的安全性研究数据更加全面和完善。
绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗
既往的调查研究显示,我国绝经前(<50岁)乳腺癌的发生率高达43%。促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)戈舍瑞林(诺雷得)的效应是天然LHRH的近100倍,而且半衰期长,长期应用可下调LH分泌。一项荟萃分析显示,与诺雷得(6.3个月)、他莫昔芬(5.6个月)单独使用相比,诺雷得与他莫昔芬联用的无进展生存时间显著延长(9.7个月);联用药物治疗组的总生存时间也显著延长(3.7年对比2.5年和2.9年)。其他荟萃分析如EORTC也得到了相似的结论。对于绝经前或围绝经期、激素敏感的晚期乳腺癌患者,诺雷得联用他莫昔芬可进一步提高疗效,带给患者显著的生存益处。
ZEBRA研究结果显示,在绝经前或围绝经期、激素受体阳性的早期乳腺癌患者中,诺雷得(3.6 mg,每28天1次,共2年)与CMF化疗方案在无病生存率方面疗效相当(281对比269次事件,P=0.597);诺雷得的总生存率至少不低于CMF(148对比154例死亡,P=0.622)。