【摘要】 目的　研究单用胸腺肽α1(Tα1)及联合应用干扰素(IFN)对慢性乙型肝炎(CHB)的治疗作用。方法  36例CHB患者随机分为A、B两组,A组采用Tα1和IFN联合治疗;B组单用Tα1,疗程均为6个月。结果　治疗后6月时ALT水平在A、B两组分别下降至(72.1±4.77)U/L和(73.7±37.9)U/L,较治疗前(226.7±219.4)U/L和(170.1±165.6)U/L明显下降(P=0.0027和0.0003)。HBVDNA水平在A、B两组分别下降到(130±283)ｍEq/ml和(373±825)ｍEq/ml,较治疗前(807±1222)mEq/ml和(883±1438)ｍEq/ml明显下降(P=0.0019和0.019)。治疗后6月时,具有ALT完全反应者,A组和B组分别为8例(44%)和9例(50%),具有ＨBＶ清除反应者A组为8例(44.4%),B组为7例(38.8%)。结论 采用Tα1或Tα1联合IFN α1b治疗CHB均能取得较好的效果。??

 

    【关键词】慢性乙型肝炎　胸腺肽　干扰素　

 

    研究表明,IFNα1b能较有效地治疗乙型肝炎(HB),但疗效在个体间有明显差异,其ALT复常率和HBV DNA阴转率为30%～50%左右,探讨慢性乙肝(CHB)的治疗仍是广受关注的问题。胸腺肽α1(Tα1)是由28个氨基酸(aa)组成的多肽,是胸腺提取物第五组份(TF5)中的主要活性成份。Tα1主要促使Ｔ细胞的分化及成熟,增加Ｔ细胞前体数量,使ＩＬ-2生成及ＩＬ-2高亲和力受体的表达增加,增强Ｔｈ细胞的功能使机体能有效的发挥免疫防护功能。基于Tα1这方面的作用,近年来采用Tα1治疗CHB已取得初步疗效。本研究对Tα1和Tα1+IFNα1b治疗CHB的疗效及不良反应作了观察,初步报告如下。?

 

    材料与方法?

 

    一、病例来源?　

 

    36例CHB患者来自瑞金医院20例,华山医院8例,静安区中心医院8例。入选对象符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的CHB诊断标准。36例患者随机分为A、B两组,每组18例,两组基本情况见表1。治疗前心电图、肾功能、白细胞和血小板均正常。这些患者近6个月内未接受过IFN-α或其它免疫调节剂治疗。
　　　　　　
    二、治疗方案?

 

    胸腺肽α1,干扰素-α1b(IFN-α1b,上海生物制品研究所)。A组(联合),Tα1 1.6 mg皮下注射,一日1次,连用4天改为1.6 mg一周2次,共6个月,于Tα1应用后4天,联用IFN α-1b3MU肌内注射,一日1次,联用10天后改为3MU,每周3次,共6个月。B组(单用)Tα1用法同A组。?

 

    三、观察指标?

 

    患者于治疗前,治疗期间每个月1次和治疗结束后3个月、6个月随访临床和生化指标。包括症状、体征和药物不良反应、ALT和A/Ｇ等。ＨBＶ病毒学指标,采用Abbott MEIA(IMX仪)检测HBV感染指标,检测时间为治疗前、治疗开始3个月、6个月,停药后6个月,采用bＤＮA信号扩增试验检测HBV DNA,检测时间为治疗前、治疗结束和停药后6个月。?

 

    四、统计方法?

 

    采用Log配对ｔ检验。?

 

    结　果?

 

    一、两组治疗前后生化指标的比较?

 

    治疗后ALT复常率A、B两组分别为44%(8/18,6个月)和50%(9/18,6个月),治疗前后ALT水平比较,A组于6个月、12个月时平均下降了16.2±223.5和153±225(U/L)(P=0.0001和0.0003),B组于6个月、12个月时平均下降了88.0±197.2和89.1±178.9(U/L)。结果表明,两组治疗后ALT水平均有明显下降,见表2。两组ALT水平的动态变化表明ALT治疗3个月已下降至较低水平,6个月下降至最低水平。停药后ALT水平轻度回升,12个月又下降并接近正常水平。B组ALT水平治疗后下降较缓慢,停药后也有回升,但不如A组明显(图1)。血浆白蛋白、球蛋白和A/G在两组中治疗前后均无明显变化。

 

    二、两组治疗前后病毒学指标比较?

 

    A、B两组治疗后HBV DNA水平均有明显下降。若以≤5mEq/ml为病毒清除反应界限,A组病毒清除反应率分别为22.2%(4/18,6个月)和44.4%(8/18,12个月),B组为22.2%(4/18,6个月)和38.8%(7/18,12个月)。A组中HBV DNA平均下降(314.7±804.9)ｍEq/ml(6个月)和(676.9±1 251)ｍEq/ml(12个月)(P=0.048和0.009),B组平均下降(126.1±1025)ｍEq/ml(6个月)和(579.7±1256)ｍEq/ml(12个月)(P=0.176和0.019)。表明A、B两组治疗前后HBV DNA水平均有显著下降,且于停药后病毒水平继续下降(见表3)。?
 
    三、药物治疗的反应模式?

 

    动态观察ALT、HBV DNA指标,发现治疗的反应模式不一,大致可分为(1)完全反应(33.3%),治疗后ALT水平迅速下降至正常范围,病毒滴度由高水平下降至中等滴度,停药后继续下降。(2)部分反应(43%),一种表现为ALT明显下降并持续正常,但HBV DNA水平无变化,或一度降至中等水平,停药后又反跳至原来水平,也有少数患者病毒滴度明显下降,但未达到正常范围,ALT始终不正常。(3)无反应(23.7%),指ALT和HBV DNA均无明显变化。?

 

    四、不良反应?

 

    A组18例中有38%的患者于注射第一天出现发热和流感样症状,体温均未超过38℃。有1例出现典型过敏性紫癜,于注射双臀部、双下肢,躯干部见红色丘疹,逐渐增大,三天后融合成大片紫癜,但血小板计数在正常范围。立即停用IFN,继续应用Tα1,并用地塞米松治疗,5天后改为强的松,逐渐减量在2周后停用,由于一直应用Tα1,分析过敏性紫癜与IFN-α1b有关。B组未见发热、皮疹、血白细胞或血小板减少等不良反应。?

 

    讨　　论?

 

    我国是HBV感染的高发病率国家,青壮年中HBsAg阳性率为8%～10%左右,随着感染时的延长,多数开始或已经进入CHB阶段。这些可表现为肝功能的反复异常,HBsAg和HBV DNA呈阳性,另有一部分人则为感染HBeAｇ缺陷的变异株,虽然无HBeAg分泌,但病毒仍处于复制活跃状态。对这些CHB患者如何提高机体免疫功能,使病毒复制活跃状态转为非复制状态,从而减轻机体清除病毒时对肝脏的损害,减轻CHB向肝纤维化,延缓肝细胞肝癌的发生进程是急需解决的问题。?

 

    IFN-α1b是治疗CHB较为有效的药物,近期疗效为50%左右,但复发率很高,因此需要寻找新的有效的药物或新的疗法以提高疗效。Tα1能促进Ｔ细胞成熟和影响免疫调节细胞的功能,近年来,Tα1开始用于CHB的治疗,美国二期和三期的结论不尽一致,其反应率分别为75%和25%。意大利的1b资料表明,停药后1～5个月内仍可使78%病例保持疗效。我们通过随机化和生化,病毒学定性、定量资料相结合的研究方法,对Tα1联合IFN-α1b、单用Tα1治疗CHB作出评价。比较6个月和12个月时的ALT复常率,A组与B组结果相近(44%～50%),总体治疗反应率为76.3%,表明单用Tα1或联合IFN-α1b治疗CHB均有较好的效果。初步的结果表明,两组治疗方案均能使ALT和HBV DNA水平下降,A组比B组效果为佳。值得注意的是,中国ＨBＶ感染者中HBV DNA水平处于中高水平,两组治疗后均有显著下降趋势,在B组中有8例HBV DNA下降幅度特别大,最高1例由>5 000 ｍEq/ml下降至<0.7ｍEq/ml。这表明Tα1能提高机体免疫功能,可能有利于清除病毒。?

 

    本研究结果提示:(1)单用Tα1及联合IFN-α1b治疗CHB,以ALT和HBV DNA指标下降考核,疗效相近,A组中病毒的清除较B组有效。联合IFN-α治疗可能有一定的优点,这样既可利用Tα1提高细胞免疫功能的特点,又可利用IFN-α抑制病毒复制的双重作用达到提高疗效的目的。(2)Tα1是一个副作用较少的药物,单独治疗CHB可使ALT和HBV DNA水平下降,因此它的治疗对象较IFN更广泛,可以治疗体质较弱的患者。(3)对HBsAg携带者或免疫耐受伴HBeAg和HBV DNA阳性者,可先应用Tα1提高机体免疫功能,再采用IFN治疗,这是值得探索的问题。(4)Tα1的治疗剂量、疗程和适应证,可利用检测一项或几项免疫功能作为指导用药的辅助指标,使Tα1应用进一步合理化。