【摘要】 目的 采用多中心随机对照临床研究,非霍奇金淋巴瘤化疗病人用或不用胸腺肽ɑ1对病人免疫功能及对疗效和生活质量提高的作用。方法 参照REAL淋巴瘤病理分类标准,随机分为A、B两组,采用CHOP方案治疗,其中B组病人治疗期间应用胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周二次。所有病人须进行不少于4个周期的化疗,以及胸腺肽ɑ1须连续给药不少于15周。结果 本研究根据入组标准共入组病人34例。其中男性21例,女性13例,平均年龄48岁。病理按REAL分型标准低度恶性者9例,中度恶性者20例,高度恶性者2例,未定型3例。A、B两组病人的总有效率(RR)相近(82.35%VS88.3%),统计学差异无显著性,但B组病人的完全缓解率明显高于A组病人(70.6%VS35.3%),差异有显著性统计学意义(P值<0.05)。两组病人的体力状况评分KPS(ECOG)在治疗前后没有明显差别。毒副反应无明显差别。所有病人均未见Ⅲ-Ⅳ级的毒副反应出现。免疫功能测定A组病人治疗前后CD4/CD8比值改善有统计学差异,NK细胞下降差异有显著性(P<0.05)。B组病人CD3、CD4升高及NK细胞升高明显。结论 CHOP方案联合胸腺肽ɑ1可提高非霍奇金淋巴瘤病人的免疫功能,提高CD4/CD8比值及NK细胞的数量。完全缓解率的提高可预见这组病人生存期将得以延长。
胸腺肽α1是一较为有效的提高免疫功能生物反应调节剂,且副反应轻微。在恶性肿瘤的临床和基础研究中,发现胸腺肽ɑ1可以明显改善恶性黑色素瘤、消化道肿瘤(胃癌、大肠癌)、乳腺癌、非小细胞肺癌病人的免疫功能,和化疗合用可改善这类病人的CD4/CD8的比值,提高NK细胞的百分比。同时在部分病人发现具有保护骨髓功能,促进粒细胞恢复的作用;对于此类病人的生活质量改善有明显的好处[2]。对于非霍奇金恶性淋巴瘤这类免疫生物治疗敏感的肿瘤是否具有一定的治疗作用,尚无临床随机试验的报道。江苏省化疗协作组于1998年10月至1999年12月进行多中心临床治疗方案的观察,结果报道如下。
对象与方法
一、对象
低～中度恶性的非霍奇金淋巴瘤的患者。有明确的病理诊断者,其分类标准参照REAL分型标准。年龄15～70岁,KPS评分≥60分,预期生存期3个月以上。有明确的可触诊的肿大淋巴结或影像学(指胸片、CT、MRI)或骨髓细胞学可测量和随访的肿瘤观察指标。均要求为初治病人。可评价患者34例,A组17例,B组17例。男21例,女13例。年龄最小者18岁,最大者76岁,平均年龄48岁。病理分型按REAL分型标准,低度恶性者9例,中度恶性者20例,高度恶性者2例,未定型3例。两组病人的性别、年龄、分期及治疗前体力状况评分的资料见表1。经统计学处理,两组资料具有可比性,无统计学差异。
二、方法
入组病人采用信封法随机原则分配进下列A、B两组。A组治疗方案:CHOP:CT×750mg/m2IV,DAY1;ADM50mg/m2IV,DAY1;VCR1.4mg/m2(大剂量2mg)IV,DAY1;PDN100mgPO,DAY1～5。以上方案21～28天为一周期。所有病人须进行不少于4个周期的化疗,如有特殊情况按出组标准处理。B组治疗方案:同A组CHOP方案加胸腺肽ɑ11.6mg皮下注射,每周2次。从化疗的第一天给药。所有病人进行不少于4个周期的化疗,胸腺肽ɑ1连续给药不少于15周。
三、疗效评定及观察指标
免疫功能测定:所有患者化疗前及治疗开始后每3周测定一次免疫功能,每次测定时间安排在每个化疗周期前。测定项目包括:T细胞亚群:CD3+、CD4+、CD8+;NK细胞等。测定统一采用流式细胞仪(FACS)方法。所用试剂均采用柯特公司生产单抗试剂。按WHO的抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行下列指标的毒副反应观察。疗效评定根据WHO的抗癌药物疗效评定标准分为CR、PR、SD、PD进行评价。所有资料上机采用SPSS10.0软件包进行统计学处理。
结果
一、化疗疗效
所有入组病人均完成4周期以上化疗,按WHO疗效评定标准,结果见表3。从表3中可以看出两组病人的总有效率(RR)相近,无明显统计学差异,但B组病人的完全缓解率明显高于A组病人(70.6%VS35.3%),差异有显著性(P<0.05)。
二、毒副反应
两组患者的体力状况评分KPS(ECOG)在治疗前后没有明显差别。其余的结果如血红蛋白、白细胞数、血小板,肝肾功能,口腔炎,腹泻,蛋白尿,血尿,肺毒性,发热,过敏,皮肤反应,脱发,心脏毒性,外周神经毒性,便秘,疼痛等方面两组病人经统计学处理均无明显差别。主要毒副反应为轻度血液学毒性,所有病人均未见Ⅲ～Ⅳ级的毒副反应出现。
三、免疫功能测定评价
所有患者治疗前后均进行了免疫功能的测定。观察指标包括CD3＋、CD4＋、CD8＋、NK细胞及部分病人测定了白介素－2受体。经统计学处理比较两组病人治疗前免疫功能测定基本均衡，无统计学差异(P值均>0.05)。两组病人治疗后采用自身配对T检验比较,结果表明合用胸腺肽ɑ1组的病人免疫功能改善,而未用的病人免疫功能下降,均有统计学差异(见表3,4)。
从表3中可见A组病人治疗前后CD4＋/CD8＋比值改善有统计学差异,NK细胞下降有显著性统计差异(P=0.015)。由表4可见,B组病人CD3＋、CD4＋升高统计学差异有显著性(P=0.001),而NK细胞升高统计学差异有显著性(P=0.026), CD4＋/ CD8＋比值改善有统计学差异(P=0.007);而B组病人CD8无明显改变(P=0.409)。讨论胸腺肽α1(Tα1),是人胸腺肽第5组分中纯化出来的一种生物因子,具有促进体内细胞因子的分泌及淋巴细胞功能的作用。早期主要用于治疗肝炎、重症细菌感染和免疫缺陷性疾病。近年来发现在肿瘤治疗中加用Tα1能提高患者的免疫功能并且能增强治疗效果及改善病人生活质量。多项研究认为Tα1可以调节外周淋巴细胞的功能,促进致敏淋巴细胞分泌白细胞介素2、α-干扰素和γ-干扰素等,增强致敏淋巴细胞表面高亲和性IL.2受体的表达,促进前NK细胞的补充和成熟,增强NK细胞的细胞杀伤作用,甚至可以调节T辅助细胞的功能最新研究表明Tα1能够透过T辅助细胞介导增强同种和自身混合淋巴细胞反应的功能。进一步研究还证明Tα1可以增强化疗的治疗效果,同时和化疗合用可以提高病人的免疫功能,提高CD4＋/ CD8＋比值及NK细胞的数量。本研究应用胸腺肽ɑ1加CHOP方案治疗非霍奇金恶性淋巴瘤,病人多项免疫学指标包括T细胞亚群,尤其是NK细胞活性得以明显改善,完全缓解率提高,和对照组相比有显著性统计学差异,证明了胸腺肽ɑ1对非霍奇金淋巴瘤患者化疗有明显的辅助治疗作用。完全缓解率的提高,可预见该组病人生存期将得以延长,尚有待于进一步随访观察。