安福隆(水剂)治疗慢性粒细胞白血病临床实验协作组
整理者：陈森 钱林生
(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 天津 300070)
慢性粒细胞白血病(CGL)细胞遗传学特征是具有Ph 染色体，即t(9;22)(q34;q11)，并在分子水平上形成
bcr/abl 融合基因。干扰素α(IFNα)能降低和消除Ph+细胞，延长CGL 患者生存期，治疗慢性粒细胞白血病疗效肯定，目前已成为无异基因干细胞移植条件的Ph+CGL 患者的首选药物。安福隆是高纯度干扰素
α-2b(IFNα-2b)，为观察安福隆水剂治疗CGL 临床疗效及对细胞遗传学反应、生存期影响和药物副作用，对101 例初诊的CGL 患者应用安福隆水剂进行了临床观察。
1. 资料和方法
1.1 病例
101 例CGL 患者为2001 年1 月至2002 年6 月期间，按国内标准[1]经临床、血液学及细胞遗传学和分
子生物学检查确诊的未经治疗的初诊成年患者，其中男67 例，女34 例，中位年龄40 岁(16~71 岁)，慢性期96 例，加速期4 例，急变期1 例。有下列情况之一者不予选择：①有心、肝、肾、内分泌系统较严重的疾病；②有干扰素过敏、癫痫、精神病史；③妊娠期妇女；④未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。
1.2 治疗方案
采用联合方案[安福隆(水剂)+羟基脲]：安福隆(天津华立达生物工程有限公司生产的干扰素α-2b 水剂
每支300 万U)开始150 万U/日，1 周后加至300 万U/次，肌肉或皮下注射隔日1 次，连用3 个月以上；羟基脲按常规剂量和方法用药，1.5~2.0g/日，口服，若白细胞下降不明显，可加量至3g/日；白细胞下降后可减少为0.5~1.5g/日维持。
1.3 疗效标准
按《血液学诊断及疗效标准》[1]判断疗效，观察期6~18 个月，其中有3 例大于18 个月，最长者达38
个月，为本研究前已采用此方案治疗者。
1.4 统计学处理应用SPSS10.0 统计软件进行统计学处理。
2. 结果
2.1 疗效
2.1.1 血液学改变全部101 例CGL 经本方案治疗有效者91 例，有效率为90.1%。96 例慢性期患者中90 例(93.8%)仍处于慢性期，73 例(81.1%)达CR(完全缓解)，17 例(17.7%)达PR(部分缓解)；用药观察过程中有1 例(1%)进入加速期，5 例(5.2%)进入急变期。4 例加速期患者中，1 例转为慢性期并达CR，1 例仍为加速期，2 例进入急变期；急变期1 例仍处于急变期。所有患者中74 例(73.3%)获得CR，17 例(16.8%)获得PR，加速期(2%)，急变期8 例(7.9%)，其中死亡4 例(4%)。中位疗程有175 天(7~1 120 天)，中位诱导时间56 天(14~182 天)。
结果见表1。
表1 安福隆+羟基脲疗效(例数)
治疗后
病期 治疗前
完全缓解 部分缓解 加速期 急变期
死亡
慢性期 96 73 17 1 5 3
加速期 4 1 0 1 2 0
急变期 1 0 0 0 1 1
总计 101 74 17 2 8 4
2.1.2 细胞遗传学改变治疗前Ph+CGL96 例(慢性期92 例，加速期4 例)，治疗后复查染色体82 例(慢性期80 例，加速期2 例)，获完全细胞遗传学缓解(Ph+=0)10 例(12.2%)，部分细胞遗传学缓解(Ph+<35%)1 例(1.2%)。轻微细胞遗传学缓解(35%≤Ph+<95%)15 例(18.3%)，无反应(Ph+>95%)56 例(68.3%)，总有效率31.7%。结果见表2。
表2 安福隆+羟基脲细胞遗传化学反应
治疗后细胞遗传学反应
病期 例数
完全 部分 轻微 无反应
慢性期 80 10.0 1.0 15.0 54.0
加速期 2 0.0 0.0 0.0 2.0
反应率(%) 12.2 1.2 18.3 68.3
2.1.3 分子生物学改变治疗前bcr/abl+CGL65 例，bcr/abl-CGL4 例；治疗后复查融合基因58 例，Ph+CGL 转阴者5 例(8.6%)，融合基因转阴者，Ph 染色体亦同时转阴。
2.1.4 联合用药时间长短与疗效的关系本组观察时间短，长期用药者少，尚未发现联合用药时间延长可提高细胞遗传学反应率(p>0.05)。
2.2 毒副作用35 例(34.7%)患者在应用安福隆后早期发现发热，大部分可自行消退，少部分患者需服用解热镇痛药或减少安福隆用药量；另外，乏力5 例(5%)，骨痛4 例(4%)，恶心4 例(4%)，纳差3 例(3%)，头痛1 例(1%)，盗汗1 例(1%)，腹胀1 例(1%)，脱发1 例(1%)。患者均可耐受。
3. 讨论
降低和消除Ph+细胞，达到细胞遗传学缓解是延长CGL 患者生存期和治愈疾病的关键[2]。干扰素分为α、β、γ3 种，临床应用最多的是干扰素α且疗效肯定。目前已成为无异基因干细胞移植条件的Ph+ CGL患者的首选药物。与常规化疗相比，它能诱导持久的细胞遗传学反应，延长CGL 患者的慢性期和生存期。安福隆(水剂)是应用基因工程假单孢菌生产的高纯度干扰素α-2b(水剂)。为研究其疗效及副作用，我们对多中心101 例初治的成年CGL 应用安福隆(水剂)联合羟基脲进行了临床疗效的观察，结果令人满意。血液学总有效率为90.1%，31.7%产生细胞遗传学反应，而其相关毒副作用较少，主要为应用早期发热，大部分可自行消退；其它如乏力、骨痛、胃肠道反映、脱发等发生率低且患者可以耐受。IFNα推荐剂量为5MU/日，然而由于费用问题和其剂量依赖性的毒副作用，国内研究采用剂量多为2~3MU/日或更少。万岁桂等[3]应用IFNα治疗CGL，其中Ph+者43 例，治疗后复查Ph 染色体29 例，均未达到完全转阴，有1 例(3.4%)获得部分细胞遗传学缓解，9 例(31.0%)获得轻微细胞遗传学缓解,总有效率34.5%。O""Brien 报道，IFNα引起细胞遗传学反应发生较慢，中位时间需要12 个月[4]。本组临床观察中，羟基脲联合IFNα治疗3~6 个月即产生细胞遗传学反应，总有效率31.7%，13.4%获得主要细胞遗传学反应率(完全+部分)，个别患者获得完全细胞遗传学缓解，临床证实二者联合有协同作用，疗效优于单用IFNα。羟基脲可通过抑制核苷二磷酸还原酶活性抑制DNA 形成，与IFNα联合应用可减少肿瘤细胞负荷[5]，减少IFNα用量，一定程度上可弥补IFNα应用剂量小的局限。但本组观察未发现疗程长短与细胞遗传学反应率之间相关性，考虑与临床观察时间较短和应用安福隆剂量偏小有关。本组还观察到伴有完全细胞遗传学缓解及bcr/abl 融合基因转阴者，这一初步结果有待进一步临床观察。总之，通过临床观察，安福隆(水剂)联合羟基脲治疗CGL 患者，可达到良好的临床血液学和细胞遗传学反应率，相关毒副作用较小且可耐受，同时通过改装剂型(水剂，预充注射器中)，方便了患者的临床使用，并普遍受到患者的欢迎，可作为无法进行异基因造血干细胞移植治疗CGL 患者的一线治疗方案。(本结果由中国医学科学院血液病医院、吉林大学第三医院、南通医学院附属医院、河北医科大学附属第二医院、西安交通大学第二医院、吉林大学第一医院、廊坊市中医院、浙江省中医院、山东省立医院、郑州大学第一附属医院、北京大学第三医院、北京友谊医院、北京同仁医院、北京积水潭医院、北京大学第一医院等全国15 家医院临床观察协作完成。)
参考文献：
[1]张之南, 沈悌. 血液学诊断及疗效标准[M]. 第2 版. 北京:科学技术出版社, 1998.
[2]Hehlmann R, Hochhaus A, Berger U，et al. Current trends in the management of chronic myelogenous leukemia
[J] . Ann Hematol, 2000, 79:345-354.
[3]万岁桂，钱林生，米桂祥，等.基因重组α-干扰素治疗48 例慢性粒细胞白血病的临床观察[J].中华血液学杂志, 1996, 17:344-347.
[4]O’Brien S, Kantarjin H, Koller C, et al. Sequential homoham-ingtonine and interferon-alpha in the treatment ofearly chronic phase chronic myelogenous leukemia[J]. Blood, 1999, 93:4149-4153.
[5] Goldman JM. Optimizing treatment for chronic myeloid leukemia[J]. New Engl J Med, 1997, 337: 270-271.