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托泊替康(和美新)治疗小细胞肺癌

2009-05-13 23:45:23  作者:佚名  来源:新特药房药讯  浏览次数:175  文字大小:【】【】【
简介: 脑转移是指原发于身体其他部位的肿瘤细胞转入颅内,是恶性肿瘤治疗失败的常见原因之一。据统计,约10%~30%的癌症患者在病程中出现脑转移,但其中约2/3生前无症状。随着社会人口老龄化,癌症发病率增高,诊断 ...

 导读:托泊替康(和美新)是治疗SCLC的有效二线抗癌药物,与其它抗癌药物联合可作为有效的一线治疗方案,尤其对既往化疗敏感的复发病人可作为解救治疗方案。

   近年来小细胞肺癌(SCLC)的发病率有明显增高趋势,在美国被列为第6位最常见的肿瘤。文献报告,SCLC约占肺癌的20%~25%左右。80年代,在北京协和医院经支气管镜确诊的肺癌中,SCLC占30.7%。在恶性肿瘤中,它的恶性程度最高,倍增时间最短(33天),肿瘤生长迅速,早期即发生血行和淋巴转移,即使局部生长的肿瘤也显示为浸润性行为。初次确诊时,60%~88%的病人已经发生远处转移,属广泛期(ED)病人。如果不治疗,局限期(LC)病人的中位生存期仅3~4个月,广泛期病人仅2个月。因此,SCLC实际上是一个系统性疾病,仅肿瘤的局部治疗(如手术或放疗),对SCLC是无益的。因此,对局限期或广泛期的病人,化学治疗非常重要。

   研究报道,经有效的联合化疗,SCLC病人有效率达80%~90%,完全缓解率(CR)为10%~50%,局限期病人中位生存期18个月,5年生存率10%~20%;广泛期病人中位生存期7~9个月,5年生存率0%~5%。70年代初,SCLC常用的标准方案为CAV(CAO),CR7%,中位生存期8.1个月。70年代末,开始应用EP或CE方案。CE方案对局限期病人的有效率77%,CR10%~50%,中位生存期14.6个月,EP方案在国际上已成为治疗SCLC的金标准。但如何增进SCLC的化疗效果,研究人员进行了一系列探讨及一系列随机对照的临床试验,如交替应用互不交叉耐药的联合方案。但增加化疗剂量强度以及通过增加给药频率达到增加药物剂量强度等,似乎都不能达到满意效果,为了进一步提高SCLC病人的疗效及延长病人的生存期,期望有更多不同机制的新药涌现及一些新的联合化疗方案用于临床。托泊替康(toptecan,托泊替康TPT,和美新)是治疗SCLC的活性化疗药,临床研究以托泊替康作为一线用药,对广泛期病变的SCLC病人,有效率达39%。作为二线药物对“敏感”和不敏感的SCLC有效率分别为38%及不到10%。如与其它药物联合,有效率达92%,甚至与放疗结合也能获得肯定的疗效。

   托泊替康TPT是半合成的水溶性喜树碱类衍生物,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。当肿瘤细胞DNA复制时,托泊替康TPT与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成交合体,特异性地抑制DNA重链步骤,使DNA缺口得不到修复,从而引起DNA单链断裂,产生不可逆的损伤,最终导致细胞死亡。1998年,Schiller报告治疗SCLC的Ⅲ期多中心随机对照临床试验,治疗方案为托泊替康TPT1.5mg/m2/d,静脉给药,30min内输入,连续5天,21天为一个疗程;CAV组(环磷酰胺100mg/m2,阿霉素45mg/m2,长春新碱2mg,均为静脉给药),21天为一个疗程。结果显示,托泊替康TPT组(n=107)有效率24.3%,CAV组(n=104)有效率18.3%。托泊替康TPT单药与传统方案疗效相似,非血液系统不良反应轻微并可耐受。在治疗中也显示,托泊替康TPT组疾病相关症状的改善率高于CAV组(表1)。

 
    托泊替康TPT可穿过血脑屏障,其在脑脊液的浓度是血浆浓度的30%,因此有治疗脑转移的潜力。有文献报告,用托泊替康TPT治疗脑转移的SCLC病人,63%可得到症状缓解。2002年,美国ASCO年会也有许多文献报告了有关托泊替康(和美新)联合其它化学因子,治疗小细胞肺癌的可喜讯息。Gray等报告78例未经化疗的局限期SCLC的治疗结果。方案为:紫杉醇135mg/m2静滴1h,d1;卡铂AUC5静滴,d1;托泊替康TPT0.75mg/m2静滴d1-3,21天为1周期×4,在化疗的第3周期开始放疗(每天1.8Gy,每周5次,总量达61.2Gy)。病人中位年龄61岁,68例病人完成了全过程治疗。结果发现,35例(51%)达CR,经随访12个月,51例(65%)疾病无进展,中位生存期20个月,1年存活率64%,Ⅲ/Ⅳ度毒性反应:白细胞低下60%、血小板低下42%、因中性粒细胞下降发热住院者14%,疲劳14%,食道炎8%以及肺炎1%。总之,3种药物的联合,给予适量放疗对一般状况好的局限期SCLC病人是可接受的,并且能得到较好的CR。Dunphy报告SWOG的9914方案,即未经化疗的广泛期SCLC的Ⅱ期临床试验,共82例病人入组。方案为:紫杉醇175mg/m2,d4,卡铂AUC5静滴60min,d4;托泊替康TPT1mg/m2/d,静滴30min,d1-4(PCT);G-CSF5μg/kg/d,d5开始用直到中性粒细胞>10.0×109/L,21天为1周期×6。研究者对其中79例评估生存率,75例评估毒副反应。病人中位年龄61岁(43~79岁)。结果显示,中位进展期(MTTP)7个月,中位生存期(MS)12个月,1年生存率50%。Ⅲ/Ⅳ度血液毒性:中性白细胞低下48%、血小板低下44%、贫血15%、感觉神经障碍4%和呕吐12%。与59718GC方案(吉西他滨+顺铂)、59705PET方案(顺铂+依托泊甙十紫杉醇)相比,本研究方案的MS和MTTP有所改善,广泛期病人1年生存率达50%(表2)。
Vieitez报告INTER-GON试验,认为托泊替康对SCLC无论是一线或二线治疗均为一有效的药物。且病人对其的耐受性超过CAV方案。X1/99的Ⅱ期临床试验方案为:卡铂(300mg/m2,每3周1次)、依托泊苷(100mg/m2,d1-3,每3周1次)×4周期,继之用托泊替康TPT×3周期,有效率20%。共计52例病人入组,35例完成了上述治疗,其中18例为广泛期病人、17例为局限期病人。中位年龄58岁(37~73岁),中位随访时间14个月(6~24月)。7个周期后行疗效评定(表3)。
   用卡铂+依托泊苷方案后进展(PD)的病人继续用托泊替康TPT治疗者,其中1例达PR;PR的病人中4例达CR;无变化(NC)的病人中2例达PR。因此,卡铂+依托泊苷方案治疗后疗效未达CR者继续用托泊替康TPT,部分可达CR(4例),甚至PD及NC的病人也可达PR(3例)。Samantas报告顺铂+托泊替康TPT作为二线治疗SCLC的Ⅱ期临床试验,本组27例病人为复发性SCLC,所有病人对首次一线(卡铂、顺铂及依托泊苷)治疗均有效,为敏感性病人。仅3例在完成化疗后3个月内复发,为难治性病人。本次二线治疗主要应用顺铂20mg/m2静滴d1-3,托泊替康TPT0.9mg/m2静滴d1-3,每3周为1个疗程,共给予6周期。结果发现,总有效率22.2%,CR7.4%(2例),PR14.8%(其中1例为难治性病人)、稳定40.7%(11例)、进展期37%(10例)。MS为7个月(0.7~24.3月),约5.7个月发生进展。病人对本方案的耐受性较好。因此,顺铂+托泊替康TPT是治疗复发期SCLC的有效药物,不良反应能耐受。
   目前已证明,托泊替康(和美新)是治疗SCLC的有效二线抗癌药物,与其它抗癌药物联合可作为有效的一线治疗方案,尤其对既往化疗敏感的复发病人可作为解救治疗方案。与放疗的联合应用有可能使CR得到明显提高,对脑转移病人的症状和体征的改善有一定疗效,并能明显延长病人的生存期。目前,正在进行口服托泊替康TPT治疗SCLC的Ⅱ期临床研究,已有报告,托泊替康TPT口服与静脉注射疗效一致,更易于被病人接受。

 

责任编辑:admin


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