从循证医学角度看--索拉非尼治疗肝细胞癌的临床获益
解放军南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵
解放军南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵
循证医学的发展和意义
现代医学的飞速发展建立在逐步完善的循证医学基础之上，在严密分析科学数据的基础之上制定治疗指南，从而指导临床决策的制定和规范临床实践。作为现代医学发展过程中的重要组成部分，恶性肿瘤的治疗无疑也需要在循证医学原则的指导之下不断地发展和提高。
临床研究对于循证医学意义的大小通常由临床研究的循证级别和研究结果的获益程度共同决定。按照美国国立癌症研究所（NCI）对于循证级别的分类（表1），随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究是循证医学中最高级别的研究设计。
长期以来，如何通过临床研究来判断一种治疗药物的临床获益程度颇有争议。目前，许多学者认为生存获益程度可以用生存期（或其他替代终点）的相对百分比改善或者风险比（HR）的降低来衡量和比较。HR是通过对临床试验中治疗组与安慰剂组的数据进行严密的统计学分析比较，针对某一治疗获益[如总生存期（OS）或疾病进展时间（TTP）]得出的相对风险/获益比例。
一般认为，可从三个角度来理解HR的实际意义。例如，治疗组对安慰剂组的OS（或TTP）的HR为0.6，则：①治疗组的死亡（或疾病进展）风险为0.6，而安慰剂组的死亡（或疾病进展）风险为1；②治疗组的死亡（或疾病进展）风险比安慰剂组下降40%，即（1-0.6）×100%=40%；③治疗组的生存时间（或疾病进展时间）比安慰剂组延长67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通过比较HR的显著性差异可以相对客观地比较抗肿瘤药物在不同肿瘤、不同研究之间的治疗获益情况。
AASLD肝细胞癌治疗的临床研究指南
肝细胞癌（HCC）的全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年,我国发病人数约占全球总发病人数的55%。美国肝病研究学会（AASLD）于2008年底正式发表在《美国国立癌症研究所杂志》（J Natl Cancer Inst）上的指南，为HCC的临床试验设计提供标准流程，也为其治疗提供了有价值的循证医学证据支持。现将该指南的内容简要概括如下：
1. HCC临床研究人群的准确选择
应该首先明确三大主要因素：疾病诊断、疾病分期以及患者的肝功能情况。这三大因素分别是根据典型影像学特征结合病理学检查明确HCC诊断、根据巴塞罗那临床分期（BCLC）系统纳入特定人群进行研究以及HCC新药的临床研究首选在Child-Pugh A级患者中进行验证。
2. 研究人群的分层及平衡
建议根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态（PS）评分，肿瘤负荷大小[包括血管浸润和（或）肝外转移]以及Child-Pugh分级对研究人群等进行平衡分层。
3. 对照组的治疗原则
临床试验中被随机分至对照组的HCC患者应该接受最佳标准治疗。中期（BCLC B期）和晚期（BCLC C期）HCC患者分别以经肝动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼作为标准的对照治疗组。
4.临床试验的研究终点
现代医学的飞速发展建立在逐步完善的循证医学基础之上，在严密分析科学数据的基础之上制定治疗指南，从而指导临床决策的制定和规范临床实践。作为现代医学发展过程中的重要组成部分，恶性肿瘤的治疗无疑也需要在循证医学原则的指导之下不断地发展和提高。
临床研究对于循证医学意义的大小通常由临床研究的循证级别和研究结果的获益程度共同决定。按照美国国立癌症研究所（NCI）对于循证级别的分类（表1），随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究是循证医学中最高级别的研究设计。
长期以来，如何通过临床研究来判断一种治疗药物的临床获益程度颇有争议。目前，许多学者认为生存获益程度可以用生存期（或其他替代终点）的相对百分比改善或者风险比（HR）的降低来衡量和比较。HR是通过对临床试验中治疗组与安慰剂组的数据进行严密的统计学分析比较，针对某一治疗获益[如总生存期（OS）或疾病进展时间（TTP）]得出的相对风险/获益比例。
一般认为，可从三个角度来理解HR的实际意义。例如，治疗组对安慰剂组的OS（或TTP）的HR为0.6，则：①治疗组的死亡（或疾病进展）风险为0.6，而安慰剂组的死亡（或疾病进展）风险为1；②治疗组的死亡（或疾病进展）风险比安慰剂组下降40%，即（1-0.6）×100%=40%；③治疗组的生存时间（或疾病进展时间）比安慰剂组延长67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通过比较HR的显著性差异可以相对客观地比较抗肿瘤药物在不同肿瘤、不同研究之间的治疗获益情况。
AASLD肝细胞癌治疗的临床研究指南
肝细胞癌（HCC）的全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年,我国发病人数约占全球总发病人数的55%。美国肝病研究学会（AASLD）于2008年底正式发表在《美国国立癌症研究所杂志》（J Natl Cancer Inst）上的指南，为HCC的临床试验设计提供标准流程，也为其治疗提供了有价值的循证医学证据支持。现将该指南的内容简要概括如下：
1. HCC临床研究人群的准确选择
应该首先明确三大主要因素：疾病诊断、疾病分期以及患者的肝功能情况。这三大因素分别是根据典型影像学特征结合病理学检查明确HCC诊断、根据巴塞罗那临床分期（BCLC）系统纳入特定人群进行研究以及HCC新药的临床研究首选在Child-Pugh A级患者中进行验证。
2. 研究人群的分层及平衡
建议根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态（PS）评分，肿瘤负荷大小[包括血管浸润和（或）肝外转移]以及Child-Pugh分级对研究人群等进行平衡分层。
3. 对照组的治疗原则
临床试验中被随机分至对照组的HCC患者应该接受最佳标准治疗。中期（BCLC B期）和晚期（BCLC C期）HCC患者分别以经肝动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼作为标准的对照治疗组。
4.临床试验的研究终点
AASLD结合HCC的疾病特征对HCC临床试验的研究终点给出了相应的建议。世界卫生组织（WHO）已将肿瘤定义为一种慢性疾病，传统的提倡“根治肿瘤”的治疗理念也正在转变为“带瘤生存”的理念，延长OS成为肿瘤治疗的最终目标。因此，OS成为Ⅲ期临床研究的主要终点。
TTP是观察随机分组至出现影像学进展之间的时间间隔，无进展生存期（PFS）则是观察随机分组至出现影像学进展或者死亡的时间间隔。在HCC临床研究中，由于PFS同时捕获由于疾病进展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，无疑将影响对于药物疗效的准确判断。鉴于HCC的疾病特点，专家组建议，以TTP代替肿瘤缓解率（RR）和PFS作为评估HCC Ⅱ期临床研究中靶向药物治疗获益的主要研究终点。
索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的科学意义及临床价值
根据NCI和AASLD指南，索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究，是目前HCC临床研究中循证级别最高的治疗依据（1iA）。
为明确评估索拉非尼在不同地区和人群中治疗HCC的有效性和安全性数据，先后分别在欧美人群和亚太人群中开展了两项大型Ⅲ期随机对照双盲研究，即SHARP研究（602例）和Oriental研究（226例，其中中国患者占90%）。这两项研究均为随机双盲对照设计（1i），以OS（A）为主要观察终点，以BCLC C期、肝功能情况为Child-Pugh A级的晚期HCC患者为研究对象。治疗组与安慰剂组患者分层及基本变量高度平衡，充分满足AASLD最新研究指南要求。
尽管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，但两项研究结果均显示索拉非尼可显著延长患者的OS及TTP：SHARP研究和Oriental研究中治疗组的OS分别延长了44%和47%（HR分别为0.69和0.68）；TTP分别延长了74％和73%（HR分别为0.58和0.57）。
索拉非尼治疗HCC的生存获益不仅在上述两项研究中显示出高度的一致性，其生存获益程度也与多种靶向药物在其他实体瘤治疗中的研究结果具有高度可比性（表2）。表中数据进一步证实，不同肿瘤患者、不同研究之间的生存时间绝对值有很大差异，而具有统计学意义的HR是衡量治疗措施生存获益程度以及比较不同临床研究结果的最可靠参数。
索拉非尼治疗晚期HCC的研究结果具有十分重要的科学意义和临床价值：从循证医学角度看，索拉非尼提供了目前HCC治疗领域中最高循证级别的临床研究数据（1iA）；在上述两项以不同研究人群为对象的Ⅲ期研究中获得相似研究结果，体现了高度的可重复性和可比性，是循证医学原则的正确应用与充分体现；索拉非尼治疗HCC的临床获益程度与其他分子靶向药物治疗其他实体瘤有高度可比性，也体现了HR在判断临床研究治疗获益中的重要价值。因此，索拉非尼对于HCC综合治疗以及其他肿瘤的靶向治疗的理论意义深远、临床价值重大。
俗称HCC为“癌中之王”，其恶性程度高、进展迅速，加上在欧美国家的发病率较低，是肝癌治疗药物的研发长期停滞不前的重要原因。索拉非尼是多年来第一个也是目前唯一被证明可以显著延长HCC患者生存时间的有效治疗药物。有关研究亚组分析进一步表明，对于不同人种、不同地域和不同情况的晚期HCC患者，索拉非尼治疗均显示出明显的临床获益，为广大晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。同时，也证明了通常对于化疗耐受的HCC患者可以通过分子靶向治疗药物获得控制，从而引领HCC靶向治疗的研发热潮。索拉非尼可以控制HCC疾病进展的作用，也为其联合其他治疗以进一步改善患者的预后带来了新希望。
TTP是观察随机分组至出现影像学进展之间的时间间隔，无进展生存期（PFS）则是观察随机分组至出现影像学进展或者死亡的时间间隔。在HCC临床研究中，由于PFS同时捕获由于疾病进展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，无疑将影响对于药物疗效的准确判断。鉴于HCC的疾病特点，专家组建议，以TTP代替肿瘤缓解率（RR）和PFS作为评估HCC Ⅱ期临床研究中靶向药物治疗获益的主要研究终点。
索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的科学意义及临床价值
根据NCI和AASLD指南，索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究，是目前HCC临床研究中循证级别最高的治疗依据（1iA）。
为明确评估索拉非尼在不同地区和人群中治疗HCC的有效性和安全性数据，先后分别在欧美人群和亚太人群中开展了两项大型Ⅲ期随机对照双盲研究，即SHARP研究（602例）和Oriental研究（226例，其中中国患者占90%）。这两项研究均为随机双盲对照设计（1i），以OS（A）为主要观察终点，以BCLC C期、肝功能情况为Child-Pugh A级的晚期HCC患者为研究对象。治疗组与安慰剂组患者分层及基本变量高度平衡，充分满足AASLD最新研究指南要求。
尽管Oriental研究中患者的病情分期比SHARP研究更晚，但两项研究结果均显示索拉非尼可显著延长患者的OS及TTP：SHARP研究和Oriental研究中治疗组的OS分别延长了44%和47%（HR分别为0.69和0.68）；TTP分别延长了74％和73%（HR分别为0.58和0.57）。
索拉非尼治疗HCC的生存获益不仅在上述两项研究中显示出高度的一致性，其生存获益程度也与多种靶向药物在其他实体瘤治疗中的研究结果具有高度可比性（表2）。表中数据进一步证实，不同肿瘤患者、不同研究之间的生存时间绝对值有很大差异，而具有统计学意义的HR是衡量治疗措施生存获益程度以及比较不同临床研究结果的最可靠参数。
索拉非尼治疗晚期HCC的研究结果具有十分重要的科学意义和临床价值：从循证医学角度看，索拉非尼提供了目前HCC治疗领域中最高循证级别的临床研究数据（1iA）；在上述两项以不同研究人群为对象的Ⅲ期研究中获得相似研究结果，体现了高度的可重复性和可比性，是循证医学原则的正确应用与充分体现；索拉非尼治疗HCC的临床获益程度与其他分子靶向药物治疗其他实体瘤有高度可比性，也体现了HR在判断临床研究治疗获益中的重要价值。因此，索拉非尼对于HCC综合治疗以及其他肿瘤的靶向治疗的理论意义深远、临床价值重大。
俗称HCC为“癌中之王”，其恶性程度高、进展迅速，加上在欧美国家的发病率较低，是肝癌治疗药物的研发长期停滞不前的重要原因。索拉非尼是多年来第一个也是目前唯一被证明可以显著延长HCC患者生存时间的有效治疗药物。有关研究亚组分析进一步表明，对于不同人种、不同地域和不同情况的晚期HCC患者，索拉非尼治疗均显示出明显的临床获益，为广大晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。同时，也证明了通常对于化疗耐受的HCC患者可以通过分子靶向治疗药物获得控制，从而引领HCC靶向治疗的研发热潮。索拉非尼可以控制HCC疾病进展的作用，也为其联合其他治疗以进一步改善患者的预后带来了新希望。
表1 NCI循证级别分类
|
内容 |
循证强度 |
分段 |
|
研究设计 |
随机对照研究、荟萃分析 —双盲 —开放性 非随机对照研究 病例研究 —整体人群 —非整体人群，连续性 —非整体人群，非连续性 |
1 —1i —1ii 2 3 —3i —3ii —3iii |
|
研究终点 |
总生存期（OS） 癌症相关性死亡率 生活质量 非直接替代终点 —无病生存期（DFS） —无进展生存期（PFS） —肿瘤缓解率（RR） |
A B C D —Di —Dii —Diii |
表2 索拉非尼治疗肝细胞癌与其他分子靶向药物治疗不同实体瘤的生存获益情况
|
肿瘤类型 |
治疗方式 |
研究终点（OS） 绝对差值 HR和P值 | |
|
肝细胞癌 （晚期） |
索拉非尼（299 例）对安慰 剂（303例），一线 索拉非尼（150 例）对安慰 剂（76例），一线 |
2.8个月
2.3个月 |
HR和P值 HR=0.69 P＜0.001 HR=0.68 |
|
肺癌 |
紫杉醇+卡铂+贝伐单抗 （434 例）对紫杉醇+卡铂 （444例），一线 厄洛替尼（488 例）对安慰 剂（243例），三线 |
2个月
2个月 |
HR=0.79 P=0.003 HR=0.70 P＜0.001 |
|
结直肠癌 （转移性） |
IFL*+贝伐单抗（402 例）对 IFL（411例），一线 西妥昔单抗（287 例）对最 佳支持治疗（285例），二线 |
4.7个月
1.5个月 |
HR=0.66 P＜0.001 HR=0.77 P=0.005 |
|
胰腺癌 |
厄洛替尼+吉西他滨（285 例）对安慰剂+吉西他滨 （284例），一线 |
0.33个月 |
HR=0.82 P=0.038 |
*伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙
相关药品
|
编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 121719 | 多吉美 | 甲苯磺酸索拉非尼片 | Bayer HealthCare AG | 200mg*60片 | 盒 | 25192 |