中药抗肿瘤血管生成研究进展
原发肿瘤的生长和转移都依赖于既存血管的新生血管生成,越来越多的研究证明血管生成对实体瘤的生长和转移至关重要,肿瘤转移前血管生成明显增强,其血管生成的增强程度和肿瘤转移能力呈正相关,这表明肿瘤组织必须从宿主中获取营养才能在局部生长.因此阻断肿瘤血管生成,切断肿瘤组织获得营养途径已经成为新的抗肿瘤治疗靶点,而且也成为抗肿瘤治疗中热门的研究内容.中医药治疗肿瘤病症有着悠久的历史,具有不同于西医的特殊性,并在这些病症的治疗上有着极大的优势.而血管形成在肿瘤生长,侵袭及转移有着重要的地位因此开发与血管生成相关的中药新药,在阐明中医基础理论,临床治疗及中药研究中具有十分重要的意义
1肿瘤血管生成的过程
目前认为,血管生成分四个步骤,(1)血管内皮细胞增殖;(2)血管基底膜破坏;(3)血管内皮细胞游走;(4)构成血管样结构.在这一过程中包含了肿瘤细胞与正常血管内皮细胞相互作用,.L们与细胞外基质的相互作用,相关细胞的参与及大量白细胞因子的调节程度,使得新生血管得以形成.在正常情况下,血管形成是受到严格调控的;而在病理状态下,在肿瘤组织中这种平衡完全倾向血管形成一方.以上任一环节发生变化,均可改变血管生成的开关.
目前认为,血管生成分四个步骤,(1)血管内皮细胞增殖;(2)血管基底膜破坏;(3)血管内皮细胞游走;(4)构成血管样结构.在这一过程中包含了肿瘤细胞与正常血管内皮细胞相互作用,.L们与细胞外基质的相互作用,相关细胞的参与及大量白细胞因子的调节程度,使得新生血管得以形成.在正常情况下,血管形成是受到严格调控的;而在病理状态下,在肿瘤组织中这种平衡完全倾向血管形成一方.以上任一环节发生变化,均可改变血管生成的开关.
2肿瘤血管生成的调节
大量实验已证实,体内的许多肤类因子可影响血管生成的开关,使其激活开放或抑制而关闭,这些因子称为血管生成调节因子,并可分为血管生成因子和血管生成抑制因子两类.正常情况下二者平衡,血管处于静止状态,在肿瘤细胞恶性转化过程中,因微环境改变(缺Oz, pH下降,NO升高),突变型P5` , R,等基因上调VEGF等血管生成因子以及肿瘤细胞与内皮细胞双向旁分泌作用(相互释放促生长因子),则启动肿瘤细胞的"血管生成开关"（中药材第26卷第5期20(13年5月)( angiogenic swithch )激活血管生成因子,促使内皮细胞迁移,增殖,形成血管芽及微血管,同时亦激活基质金属蛋白酶(matrix metal lo-proteinases, MMPs)活性,使细胞外基质(extracelluar matrix, ECM)降解利于血管形成,伸延及肿瘤生长,浸润和转移.
2.1促进血管形成的因素促进血管形成的因素中,细胞生长因子是一个重要的组成部分,肿瘤细胞可以产生一部分,而更主要的是招引来的细胞可以产生大量的细胞因子刺激血管内皮细胞增殖,迁移及小管形成.目前已分离和纯化了20多种血管生成相关因子和至少巧种血管生成抑制因子.血管生成因子包括VEGF(血管内皮生长因子),酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF,RFGF),基质金属蛋白酶(MMP),血小板源性生长因子(PCDF),血管生成素(angiopoietin ),肿瘤坏死因子.(TNFa),胎盘生长因子(PIGF),表皮生长因子(EGF),白介素-8等.以上血管生成因子中,对VEGF和RFGF的研究最深人.
2.2抑制血管生成的因素内源性血管生成抑制剂主要包括血管抑素( angiostatin ),内皮抑素(en-dostatin),肌钙蛋白I ( troponin I ) ,凝血栓蛋白(TSP-1 ),转化生长因子(TGFp),凝血酶敏感蛋白(Ihrombospondin),血小板因子4(PF4),干扰素a,组织金属蛋白酶抑制剂M MPS ）,催乳素16 kd片段等.3药物抗肿瘤血管生成的机制环节.一,目前应用的抗肿瘤血管生成药物主要通过以下5种环节起作用:(1)阻断内皮细胞降解周围基质的能力,如Marimastat,AG 3340,Neovastat等;(2)直接抑制内皮细胞的功能,如TNP470 ( AGM1470) ,Squalamine等;(3)阻断血管生成因子的合成和释放,拮抗其作用,如抗VEGF抗体,SU5416,SU 6668,干扰素a等;(4)阻断内皮细胞表面整合素的作用,如Vltaxin,EMD 121974;(5)非特异性作用机制,如白介素一12,钙通道阻断剂等.
2.1促进血管形成的因素促进血管形成的因素中,细胞生长因子是一个重要的组成部分,肿瘤细胞可以产生一部分,而更主要的是招引来的细胞可以产生大量的细胞因子刺激血管内皮细胞增殖,迁移及小管形成.目前已分离和纯化了20多种血管生成相关因子和至少巧种血管生成抑制因子.血管生成因子包括VEGF(血管内皮生长因子),酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF,RFGF),基质金属蛋白酶(MMP),血小板源性生长因子(PCDF),血管生成素(angiopoietin ),肿瘤坏死因子.(TNFa),胎盘生长因子(PIGF),表皮生长因子(EGF),白介素-8等.以上血管生成因子中,对VEGF和RFGF的研究最深人.
2.2抑制血管生成的因素内源性血管生成抑制剂主要包括血管抑素( angiostatin ),内皮抑素(en-dostatin),肌钙蛋白I ( troponin I ) ,凝血栓蛋白(TSP-1 ),转化生长因子(TGFp),凝血酶敏感蛋白(Ihrombospondin),血小板因子4(PF4),干扰素a,组织金属蛋白酶抑制剂M MPS ）,催乳素16 kd片段等.3药物抗肿瘤血管生成的机制环节.一,目前应用的抗肿瘤血管生成药物主要通过以下5种环节起作用:(1)阻断内皮细胞降解周围基质的能力,如Marimastat,AG 3340,Neovastat等;(2)直接抑制内皮细胞的功能,如TNP470 ( AGM1470) ,Squalamine等;(3)阻断血管生成因子的合成和释放,拮抗其作用,如抗VEGF抗体,SU5416,SU 6668,干扰素a等;(4)阻断内皮细胞表面整合素的作用,如Vltaxin,EMD 121974;(5)非特异性作用机制,如白介素一12,钙通道阻断剂等.
3抗肿瘤血管生成药物的优势
肿瘤血管抑制剂主要针对已经启动的新生血管,故具有特异性,其作用于运动的及增殖的住细而管内皮细胞,一般不造成骨髓抑制,胃肠道反应或脱发等副作用.而且血骨内皮细胞暴露于血流中.药物能直接发挥作用,故有剂量小,疗效高,副作用小的优势;内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性能增强放疗,化疗的效果,减少后者的用量,降低毒性.血管抑素和内皮抑索甚至叮以使肿癖停滞于血管前期.长期休眠
肿瘤血管抑制剂主要针对已经启动的新生血管,故具有特异性,其作用于运动的及增殖的住细而管内皮细胞,一般不造成骨髓抑制,胃肠道反应或脱发等副作用.而且血骨内皮细胞暴露于血流中.药物能直接发挥作用,故有剂量小,疗效高,副作用小的优势;内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性能增强放疗,化疗的效果,减少后者的用量,降低毒性.血管抑素和内皮抑索甚至叮以使肿癖停滞于血管前期.长期休眠
4中药对肿瘤血管生成的影响
5.1昆布多糖硫酸A4 昆布多糖(laminarin )又称褐藻淀粉,是一种广泛存在于褐藻中的中性葡聚糖,尤其在昆布属,海带属等植物体中含量丰富昆布多糖在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸F7R(laminarin sulphate, LAMS),它具有多方面的'}物活性.徐中"尸"用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定法观察LAMS在抗肿瘤血管生成中的作用时发现,将含]0 pLg LAMS的小丸(Pellet)植人鸡胚,可以抑制80%的鸡胚的CAM形成.将含50 jig LAMS的小丸植人鸡胚,几乎所有的鸡胚不能形成CAM,但这个剂量却造成40%的鸡胚死亡.通过与阳性对照药苏拉明对比,LAMS的血管抑制活性明显高于苏拉明,但毒副作用更大.
5.2红素 雷公藤是一个生物活性复杂的植物类药物,被广泛用于一些自身免疫性疾病的治疗,其抗肿瘤作用亦已被国内外证实.红素(tripterine)是从雷公膝中提取的一个活性单体成分,高勇,〕等采用人脐静脉内皮细胞培养技术,对红素抗新生血管形成的作用进行了研究.实验表明当红素的浓度达到0.5 }r即ml时,可将大部分培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)杀伤;当红素的浓度在0.1 pg/rnl时,其对血管内皮细胞的增殖,迁移及小管形成的抑制作用超过90%;当浓度仅0.01 1tg/ml时,已表现出较强的生物活性;而,1本实验还观察到红素能够完全抑制山FCS(胚牛血清),缺氧条件下的U二诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的小管形成,而后者的促新生血管形成小管样结构的主要机制是能分泌大量的VEGF,因此推测,其作用的途径很可能是血管内皮细胞上的VEGF受体.
5.3去甲斑婆素 莫b根(in等应用细胞形态学,细胞生长曲线,MTT检测,DNA琼脂糖凝胶电泳,流式细胞仪检测方法等研究去甲斑蟹素抗癌与抑制血管形成之间的关系.结果表明去甲斑鳌素对体外培养的人脐静脉内皮细胞有显著的生长抑制作用,药效呈时间依赖性并在一定范围内(5一80 pLmoVL)与剂量呈正相关,半数有效剂量为40 pLmol/L.形态学观察证明给药后24 h,坏死细胞数随给药浓度增多.分离提取细胞DNA,在琼脂糖凝胶电泳后可见弥散状核酸降解带,未见典型的细胞凋亡梯状带.流式细胞仪检测表明,随着给药浓度增高,四倍体细胞数显著增多,不见明显的凋亡细胞峰.表明去甲斑鹜素对人脐静脉内皮细胞有较强的细胞毒作用,并能抑制细胞正常分裂飞从而认为去甲斑繁素抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成有关,
5.4 Bufalin 传统中药蟾酥是一味古今常用抗肿瘤中药,而Bufalin是从蟾酥中提取的蟾毒配基之一,是抗癌有效成分,国外Lee,等",)以原代培养的牛主动脉内皮细胞在I型胶原蛋白三维培养基中生成的毛细管样网络结构为模型,观察加人Bufalin对血管生成的影响.经图像分析仪定量检测,5 nmol/I. Bufalin即可显著抑制毛细管的生成;FCM分析ul见血管内皮细胞阻滞于G2/M期细胞增孩受到抑制,从而认为Bufalin抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成密切相关.
5. 5人参皂戒Rg3 人参是中医抗肿瘤治疗中常用的一味中药,其含有多种皂戒,其中人参皂贰Rg3具有抗肿瘤活性作用.潘子民等在研究人参皂贰Rg3体内抗卵巢癌作用的只体机制时,先建立荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷( SCID )鼠腹腔移植瘤模型,并分为空白组( SLID鼠荷瘤后小干预),对照组(荷瘤SCID鼠予磷酸盐缓冲液灌胃)和实验组(荷癌SCID鼠子人参皂贰R螃和PBS混悬液灌胃)3组.分别采用逆转录聚合酶链反应技术,酶联免疫吸附法,免疫组织化学法检测3组荷瘤SCID鼠的血管内皮生长因子(VEGF) mRNA蛋白及微血管密度〔MVD〕.结果发现经人参皂成Rg3处理后,荷瘤SCID鼠体内无腹水形成,腹腔中肿块播散较少.实验组肿瘤组织VEGF mRNA表达量显著低r空白组,对照组;在实验组血中VEGF蛋白的表达量显著低于空白组和对照组;实验组肿瘤组织中MVD显著低于空白组和对照组.从而认为人参皂试Rg3通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移,并据此认为Rg3有望成为新一代的抗血管生成抑制剂,在卵巢癌的临床治疗中发挥更重要的作用
5.6康莱特注射液 康莱特注射液(KLT)系从中药A公仁中提取有效抗癌活性物质,以先进工艺研制而成的供静,动脉注射的新型脂肪乳剂,属国家二类新药.青岛大学医学院姜晓玲等{"}研究了KLT（中药材第26卷第5期2003年5月万方数据）对血tt生成的影响,实验采1日主动脉无血清培养模型检测K1: f对血管生成的作用,该实验采用10闪/ml KLT处理主动脉,发现极少有新生血管形成,血管生长亦很快进人衰退期,对血管生成的抑制作用显著,效果优f阳性对照药0. 1 mg/ml VitE组.说明KIX抗肿瘤的途径之一是通过抑制血管生成产生的
5.1昆布多糖硫酸A4 昆布多糖(laminarin )又称褐藻淀粉,是一种广泛存在于褐藻中的中性葡聚糖,尤其在昆布属,海带属等植物体中含量丰富昆布多糖在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸F7R(laminarin sulphate, LAMS),它具有多方面的'}物活性.徐中"尸"用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)测定法观察LAMS在抗肿瘤血管生成中的作用时发现,将含]0 pLg LAMS的小丸(Pellet)植人鸡胚,可以抑制80%的鸡胚的CAM形成.将含50 jig LAMS的小丸植人鸡胚,几乎所有的鸡胚不能形成CAM,但这个剂量却造成40%的鸡胚死亡.通过与阳性对照药苏拉明对比,LAMS的血管抑制活性明显高于苏拉明,但毒副作用更大.
5.2红素 雷公藤是一个生物活性复杂的植物类药物,被广泛用于一些自身免疫性疾病的治疗,其抗肿瘤作用亦已被国内外证实.红素(tripterine)是从雷公膝中提取的一个活性单体成分,高勇,〕等采用人脐静脉内皮细胞培养技术,对红素抗新生血管形成的作用进行了研究.实验表明当红素的浓度达到0.5 }r即ml时,可将大部分培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)杀伤;当红素的浓度在0.1 pg/rnl时,其对血管内皮细胞的增殖,迁移及小管形成的抑制作用超过90%;当浓度仅0.01 1tg/ml时,已表现出较强的生物活性;而,1本实验还观察到红素能够完全抑制山FCS(胚牛血清),缺氧条件下的U二诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的小管形成,而后者的促新生血管形成小管样结构的主要机制是能分泌大量的VEGF,因此推测,其作用的途径很可能是血管内皮细胞上的VEGF受体.
5.3去甲斑婆素 莫b根(in等应用细胞形态学,细胞生长曲线,MTT检测,DNA琼脂糖凝胶电泳,流式细胞仪检测方法等研究去甲斑蟹素抗癌与抑制血管形成之间的关系.结果表明去甲斑鳌素对体外培养的人脐静脉内皮细胞有显著的生长抑制作用,药效呈时间依赖性并在一定范围内(5一80 pLmoVL)与剂量呈正相关,半数有效剂量为40 pLmol/L.形态学观察证明给药后24 h,坏死细胞数随给药浓度增多.分离提取细胞DNA,在琼脂糖凝胶电泳后可见弥散状核酸降解带,未见典型的细胞凋亡梯状带.流式细胞仪检测表明,随着给药浓度增高,四倍体细胞数显著增多,不见明显的凋亡细胞峰.表明去甲斑鹜素对人脐静脉内皮细胞有较强的细胞毒作用,并能抑制细胞正常分裂飞从而认为去甲斑繁素抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成有关,
5.4 Bufalin 传统中药蟾酥是一味古今常用抗肿瘤中药,而Bufalin是从蟾酥中提取的蟾毒配基之一,是抗癌有效成分,国外Lee,等",)以原代培养的牛主动脉内皮细胞在I型胶原蛋白三维培养基中生成的毛细管样网络结构为模型,观察加人Bufalin对血管生成的影响.经图像分析仪定量检测,5 nmol/I. Bufalin即可显著抑制毛细管的生成;FCM分析ul见血管内皮细胞阻滞于G2/M期细胞增孩受到抑制,从而认为Bufalin抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成密切相关.
5. 5人参皂戒Rg3 人参是中医抗肿瘤治疗中常用的一味中药,其含有多种皂戒,其中人参皂贰Rg3具有抗肿瘤活性作用.潘子民等在研究人参皂贰Rg3体内抗卵巢癌作用的只体机制时,先建立荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷( SCID )鼠腹腔移植瘤模型,并分为空白组( SLID鼠荷瘤后小干预),对照组(荷瘤SCID鼠予磷酸盐缓冲液灌胃)和实验组(荷癌SCID鼠子人参皂贰R螃和PBS混悬液灌胃)3组.分别采用逆转录聚合酶链反应技术,酶联免疫吸附法,免疫组织化学法检测3组荷瘤SCID鼠的血管内皮生长因子(VEGF) mRNA蛋白及微血管密度〔MVD〕.结果发现经人参皂成Rg3处理后,荷瘤SCID鼠体内无腹水形成,腹腔中肿块播散较少.实验组肿瘤组织VEGF mRNA表达量显著低r空白组,对照组;在实验组血中VEGF蛋白的表达量显著低于空白组和对照组;实验组肿瘤组织中MVD显著低于空白组和对照组.从而认为人参皂试Rg3通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移,并据此认为Rg3有望成为新一代的抗血管生成抑制剂,在卵巢癌的临床治疗中发挥更重要的作用
5.6康莱特注射液 康莱特注射液(KLT)系从中药A公仁中提取有效抗癌活性物质,以先进工艺研制而成的供静,动脉注射的新型脂肪乳剂,属国家二类新药.青岛大学医学院姜晓玲等{"}研究了KLT（中药材第26卷第5期2003年5月万方数据）对血tt生成的影响,实验采1日主动脉无血清培养模型检测K1: f对血管生成的作用,该实验采用10闪/ml KLT处理主动脉,发现极少有新生血管形成,血管生长亦很快进人衰退期,对血管生成的抑制作用显著,效果优f阳性对照药0. 1 mg/ml VitE组.说明KIX抗肿瘤的途径之一是通过抑制血管生成产生的
5.7熊果酸 新生血管形成是恶性肿瘤生长和转移的基础,而在肿瘤新生血管形成过程中,血管内皮细胞(VEC)的增殖,迁移及小管形成是其关键步骤.熊果酸(ursolic acid, UA)又名乌索酸,乌苏酸,属二M类化合物.它在自然界分布很广,如存在于杜娟花科植物熊果的叶,果实中,玄参科植物毛泡洞的叶中,以及木犀科植物女贞的叶中等.熊果酸具有}'泛的生物学效应,近年来发现它不仅对多种致癌,促癌物有抵抗作用,而且对多种恶性肿瘤细胞如P-389和L1210白血病细胞,A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用1995年Sohn KH''"等以鸡胚胎绒毛膜试验模JU研究熊果酸的抗血管生成作用,发现熊果酸抗新生血管形成的有效浓度为4 nmol/egg,ID,为10 nmol/egg,而该浓度下熊果酸无细胞毒作用,熊果酸抑制血管内皮细胞的增殖的11),.为511moI/I,实验结果表明熊果酸是很强的血管生成抑制剂5.8活血化瘫药与肿瘤血管生成中医理论认为血癖是肿瘤形成的主要原因之一,而活血化癖药在中药抗肿瘤治疗中占很重要的地位.颜大海〔"J等用鸡胚法对43个抗癌方剂中出现频率最高的13味中药进行抗血管生成初筛,结果发现抗肿瘤常用活血中药我术,郁金有抗血管生成作用.但是,丁留16〕等在研究丹参,赤芍对大鼠Walker256癌肝转移影响的机制中,以ELISA方法检测实验大鼠丹参,赤芍灌胃后血清VEGF的变化,并用免疫组织化学检测实验大鼠肿瘤组织微血管密度的变化,结果却发现大鼠血清VEGF浓度在予丹参,赤芍灌胃后明显升高,肿瘤组织微血管密度高于生理盐水组,活血中药(丹参,赤芍)组的肝转移率,血性腹水率,腹腔播散率均高于生理盐水组,因此认为月参,赤芍中药可增强实验大鼠VEGF的表达及肿瘤血管形成.促进肿瘤侵袭和转移发生.这与临床应用丹参,赤芍抗肿瘤治疗相矛盾,其原因是实验与临床的差异性,或特定药物的特殊表现,还是抗肿瘤治疗时不同组织器官的血管对药物有选择性,其机理尚待更进一步研究抗肿瘤血管生成新策略的提出,为探求中药抗癌机理和筛选有效抗肿瘤中药开辟了新的途径,新的思路,抗肿瘤血管生成药物的不断发现极大丰富（中药材第26卷第5期2003年5月）了抗肿瘤治疗领域,其中中药研究亦取得了一些成绩,但还有许多地方值得发展及拓宽,比如相当部分研究中还没有较明确的阐明抗肿瘤血管形成的具体机制,如活血化癖药在抗肿瘤血管生成中有无促进生成的副作用,另外研究多局限于单味中药某一或某些化学成分,对药物配伍及复方研究不多,而药物配伍及复方是中医治疗肿瘤应用的主要途径,今后在这些领域可以开展更多的研究工作
参考文献
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2 Bicknell R, Flarris. Anti-cancer scrategies involving the vasculature. Vascular targetting and the inhibition of ango-genesis. Semin Cancer Biol, 1992,33393
3.Bein K, et al. Myb-dependent regulation of山rombuspondin2 -p-ion. Role of naRNA stability. J Bird Chem, 1998273(33)-21423
4 Jiang BH, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling me-diates angiogenesis and expession of vascular endothelialgrowth factor in endothelial cells. Proe Sat} Aead Sci USA 2000,97(4):1749
5 Zuodelw,et al. Loss叮PTEN facilitates IIIF-1-mediated gene expression. Genes Dev, 2000,14(4)3916 Kerbal HS. Tumor angiogenesis; past, present and the near future. Carcinogenesis,2002,21(3):241
7 Oda N, et al. ETS-(converts endothelial cells to the angin-genie phenotype场inducing the expression of matrix metal-loproteinases and intergim 13,. J Cell Physiol, 1999, 178(2)=121
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10莫日根等去甲斑鳌素对人脐静脉内皮细胞株的细胞毒作用.北京中IX药大学学报,2001,11(6) 25
11 Lee DY, et al. Life Sc,1997,60(2)-127
12潘子民,等人参皂成Rg对荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷鼠的抗肿瘤血管生成作用的研究.中华妇产科杂志,2002,37(4):227
13姜晓玲,等.惹改仁注射液对血管生成的影响.肿瘤,2000,20(4) 313
14 Sohn KH, et al. Anti-angiogen activity of triterpen aci ds.Cancer Latt, 199594
15颜大海,等.鸡胚法筛选具有血管生成抑制作用中药-黑龙江Ik药,1998,11(2):94
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