2009年2月14-15日，中-法联合胃肠间质瘤靶向治疗高峰论坛在上海召开，论坛由复旦大学附属肿瘤医院和其姊妹医院法国Institut Gustave Roussy（IGR）癌症中心联合举办，来自全国胃肠肿瘤界的专家与法国专家就胃肠间质瘤（GIST）靶向治疗的最新热点问题及临床经验进行了深入的交流与探讨，为推动GIST的诊断和治疗水平发挥了积极作用。
GIST是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，患者体内的KIT基因常发生功能获得性突变。分子靶向药物如伊马替尼和舒尼替尼（索坦）的应用使GIST的治疗得到了根本性的改变，伊马替尼已成为转移复发GIST的标准治疗，而舒尼替尼对于伊马替尼耐药或不耐受GIST的显著疗效，让制约GIST临床治疗发展的瓶颈得到了突破，舒尼替尼也因此而备受瞩目。
靶向治疗开启了GIST治疗新时代
选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼对GIST的临床疗效好，逐渐成为GIST靶向治疗的典范。伊马替尼可抑制KIT，是第一个被发现的对这类肿瘤有效的TKI药物，该药的上市也使GIST患者的预后有了显著改善。
Z9001试验结果显示,伊马替尼用于GIST辅助治疗可改善无复发生存,尤其是在肿瘤较大的患者中改善更为显著。BFR14试验结果显示,伊马替尼治疗后无论1年还是3年停药,平均停药6个月内均出现复发,伊马替尼辅助治疗可能只能延迟复发,不能真正防止复发。与7、8年前未用该药治疗的患者相比，接受该药治疗者总生存无显著改善。
原发性和继发性伊马替尼耐药以及伊马替尼的持续应用时间等均是临床治疗上的难点。研究发现，10%~15%的患者存在伊马替尼原发性耐药，即治疗最初6个月内即出现肿瘤生长，约50%的初始伊马替尼敏感的GIST患者在治疗6个月后发生继发性耐药。
一项回顾性研究对欧洲62005试验和美国S0033试验结果分析显示，目前尚无研究证实大剂量伊马替尼可显著改善最初的缓解率及总生存（OS），对于所有GIST患者，伊马替尼起始剂量应为400 mg/d。KIT外显子11突变的GIST患者，在适度缓解后疾病进展时，不太可能对伊马替尼加量有所应答；KIT外显子9突变的GIST患者接受大剂量伊马替尼可改善无进展生存（PFS），这类患者可考虑应用伊马替尼800 mg/d，或至少早期评估疾病进展情况。
伊马替尼400 mg/d失败后 换用舒尼替尼效果好
全球性治疗应用试验:换用舒尼替尼优于伊马替尼加量
全球性治疗应用研究是一项舒尼替尼治疗伊马替尼治疗失败晚期GIST患者的多中心开放性应用试验，舒尼替尼治疗至可判断患者疾病得到控制。从最后一次用药起2年内监测患者的生存状况。对1126例患者的意向治疗（ITT）人群进行中位5周期的舒尼替尼治疗，中位治疗30周，观察舒尼替尼的疗效和安全性。
结果显示，中位疾病进展时间（TTP）为41周，OS为75周（图1）。亚组分析结果显示，先前伊马替尼治疗剂量是影响患者临床转归的重要因素。伊马替尼≤400 mg/d的患者（351例）和>400 mg/d的患者（368例）的中位OS分别为90周和70周（图2）。之前用伊马替尼≤400 mg/d患者的中位OS（90周）长于S0033研究中的81.4周。
常见治疗相关不良反应为疲乏、腹泻和恶心等，多为1/2级；血液系统不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血；心脏相关不良反应发生率均低于0.6%。
舒尼替尼Ⅲ期临床试验：舒尼替尼可使总生存加倍
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2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究者对舒尼替尼Ⅲ期临床研究中舒尼替尼的远期疗效进行了分析，对于伊马替尼治疗失败或不耐受的GIST患者，舒尼替尼治疗具有远期生存益处，长期治疗患者耐受性良好、不良反应可预测。
该研究纳入伊马替尼治疗失败的GIST患者，按2∶1比例随机分组，分别给予舒尼替尼(243例，50 mg/d，连续用药4周，停药2周，6周为1周期)和安慰剂（118例）治疗。中期分析显示,舒尼替尼组TTP（P<0.0001)和OS(P=0.007) 均显著长于对照组；研究早期揭盲，对照组患者交叉至舒尼替尼组继续治疗（104例），采用了等级结构失效保留时间(RPSFT)分析方法，估计若不交叉，两组间的疗效差异。
结果显示，舒尼替尼组中位OS是对照组的2倍（73.9周vs. 35.7周，HR=0.46，P<0.001），长于62005试验中的11.6周。中期分析结果提示，之前伊马替尼≤400mg和>400mg组均可从舒尼替尼治疗中获益，HR分别是0.27和0.33，中位PFS为24.6周，提示若伊马替尼治疗失败，可由较小剂量的伊马替尼直接转换成舒尼替尼治疗。
最常见的治疗相关不良事件为疲乏、腹泻、呕吐和皮肤脱色，多为1/2级，心脏系统不良反应发生率较低（4.3%），患者总体耐受性良好，通过减量、停药或常规治疗可以有效控制。
连续每日给药方案试验：不失为较好的治疗策略
一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验评估了连续每天服用舒尼替尼（37.5 mg）治疗伊马替尼治疗失败的GIST患者的疗效和安全性，60例患者（早、晚服药各30例），28天为1周期，患者共接受了中位11个周期（1~24个周期）的治疗，26例患者完成了治疗。
截至2008年3月，25例患者疾病稳定持续24周以上，总临床受益（完全缓解、部分缓解和疾病稳定持续24周及以上）率（CBR）为53%，中位PFS和OS分别为34周和107周，均长于S0033研究（21.4周和81.4周）。
研究结果提示，舒尼替尼37.5 mg连续每日给药是较好的剂量策略，对伊马替尼治疗失败或不耐受的晚期GIST患者安全性良好，与间歇给药的Ⅲ期临床试验的长期结果相似，该研究再次证实了舒尼替尼作为新型肿瘤治疗药物，在抑制肿瘤、延长患者生存期方面的巨大潜力。
舒尼替尼已成为GIST治疗又一亮点
舒尼替尼是新一代多靶点TKI，对血管内皮生长因子受体（VEGFR)、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和KIT受体均有抑制作用，是一种强活性
VEGFR2和PDGFR抑制因子，并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白结合特性，通过抑制这些与肿瘤生长、血管形成和疾病进展有关的RTK,靶向多种信号传导通路，发挥抗增殖和抗血管形成的双重抑制作用，最终导致肿瘤回缩和疾病稳定。
临床前研究和动物模型发现同时阻断VEGFR2和PDGFR比单阻断一种酪氨酸蛋白激酶可产生更强的抗肿瘤效果。在多种临床前动物模型中，舒尼替尼都表现了高度的抗肿瘤活性，各种剂量的不良反应均在可接受程度。目前，舒尼替尼已被广泛用于转移性肾细胞癌的一线和二线治疗，以及GIST的二线治疗。
临床试验及长期随访证实，对伊马替尼治疗失败或不耐受的GIST患者，舒尼替尼可显著延长PFS，并可降低近70%的疾病恶化相关风险；舒尼替尼可显著延长患者OS，降低约50%的死亡风险，提高总缓解率。2006年1月美国FDA批准舒尼替尼用于二线治疗伊马替尼耐药的晚期GIST；2008年6月，舒尼替尼在我国正式上市。
关于舒尼替尼的大型临床研究数据也在不断更新中，舒尼替尼已经逐渐奠定了其在GIST二线治疗中的重要地位。至于标准剂量（400 mg/d）伊马替尼治疗失败后，是直接换用舒尼替尼还是伊马替尼加量至800 mg/d，从不断公布的大型临床试验结果中我们不难看出端倪。
换用舒尼替尼优于伊马替尼加量
欧洲62005试验中，伊马替尼400 mg/d治疗失败后，交叉到800 mg组的133例随访患者中，交叉后中位PFS为81天(11.6周)，1年PFS率为18%。
美国S0033试验中,标准剂量的伊马替尼治疗失败后，98例患者交叉到高剂量组，交叉后中位PFS为4个月，总生存（OS）为15个月。
早期更换舒尼替尼的安全性
一项正在进行的舒尼替尼Ⅲb主要研究的子研究旨在证实舒尼替尼37.5 mg的安全性，探讨了舒尼替尼在晚期GIST患者最后一次应用伊马替尼400 mg/d的 24小时后给药的安全性和耐受性。
截至2008年3月，共7例患者入组此研究，大多数不良事件为1或2度；共有4例治疗相关的3度不良事件，分别为贫血、中性粒细胞减少、疲乏和黏膜炎症；没有4度不良事件；4例患者因不良事件而延迟给药，但没有患者因不良事件而终止治疗或减低剂量。接受伊马替尼治疗失败的患者24小时后即换为舒尼替尼治疗似乎是安全的。
小结
标准剂量伊马替尼治疗失败后，换用舒尼替尼优于伊马替尼加量至800 mg，舒尼替尼及早应用可使患者及早受益。