近年来,一种新型长效胰岛素——地特胰岛素开始在临床应用,研究结果显示其在改善血糖控制的同时能够减少体重增加,为胰岛素治疗领域带来了可喜的讯息。
地特胰岛素减少体重增加的循证医学证据
临床试验结果显示,无论是1型还是2型糖尿病患者,应用地特胰岛素者体重增加均较少。一项纳入6项多中心、随机、开放Ⅲ期临床试验的荟萃分析结果显示,1型或2型糖尿病患者接受地特胰岛素治疗16~24周与使用中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)相比,前者较少引起体重增加,患者平均体重增幅减少1.6磅。对于1型糖尿病患者,莱乌(Leeuw)等的研究显示,将NPH胰岛素换为地特胰岛素治疗后,患者体重比基线时明显下降,且这种优势可以保持1年以上。同样,与常规胰岛素加睡前NPH胰岛素方案相比,地特胰岛素加门冬胰岛素方案治疗22周后患者体重增幅明显较小。对于2型糖尿病患者,包括菲莉丝-齐米卡斯(Philis-Tsimikas)等的研究在内的多项临床试验显示,地特胰岛素引起的体重增加明显少于NPH胰岛素。观察基础胰岛素与口服降糖药联合治疗1年疗效的研究也显示,地特胰岛素引起的体重增加明显少于NPH胰岛素。对于甘精胰岛素,研究却表明其对体重的影响与NPH胰岛素相似(图1)。皮耶伯(Pieber)等的研究显示,地特胰岛素引起的体重增幅小于甘精胰岛素(0.5 kg对1.0 kg)。
一项大规模、前瞻性、开放的观察性研究(PREDICTIVE研究)在常规临床治疗中评价地特胰岛素的有效性和安全性,迄今为止已在20个国家入选了3万多例1型和2型糖尿病患者。对该研究患者基线资料的分析显示,1型糖尿病患者体重增加与空腹血糖变异有关,2型糖尿病患者体重增加则主要与糖尿病治疗方法、胰岛素治疗以及胰岛素注射次数有关。当患者换用地特胰岛素治疗14周后,不论是1型还是2型糖尿病患者,在血糖控制得到改善的同时,均未出现体重增加。德国亚组分析结果也显示,不论患者既往采用何种降糖治疗方案,改用地特胰岛素治疗3个月后均未出现体重增加。
赫曼森(Hermansen)等的研究显示,接受口服降糖药的患者随机接受地特胰岛素或NPH胰岛素治疗,糖化血红蛋白(HbA1c)降幅相当,但不论患者基线体质指数(BMI)如何,接受地特胰岛素治疗者体重增幅明显较小(1.2 kg对2.8 kg,P<0.001)。进一步按基线BMI分层分析发现,随着BMI的增加,地特胰岛素减少体重增加的优势越明显,即患者体重增加与基础BMI成负相关,而NPH胰岛素对体重的影响与BMI无相关性(图2)。该结果提示,地特胰岛素对体重的影响明显优于NPH胰岛素,特别是对于起始胰岛素治疗时超重或肥胖的2型糖尿病患者。
地特胰岛素减少体重增加的可能机制
1. 降低低血糖风险,减少防御性热量摄入
地特胰岛素是通过酰化反应,在胰岛素分子结构中加入14碳脂肪酸侧链而形成,经皮下注射后形成双六聚体,在注射部位自我聚合作用显著增加,从而延缓吸收。而且,脂肪酸链可与皮下组织中白蛋白可逆性结合,进一步减慢地特胰岛素被吸收入血循环的速度。在外周血循环中,98%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合,缓冲了地特胰岛素向周围靶组织中的分布,进一步延长其作用时间,并有效减少血糖波动。此外,地特胰岛素是一种澄清的可溶性制剂,注射前无需重悬浮,注射后在皮下仍为溶液状态。
地特胰岛素的生物药理学特性使其以缓慢、稳定的速率被吸收,有效地减少了血糖波动和个体变异性,能够带来持久、稳定的基础血糖控制,降低了低血糖发生率,从而减少针对低血糖的防御性食物摄入,减少体重增加。
2. 改变胰岛素在肝脏和外周组织的分布
在正常生理状态下,胰腺分泌的胰岛素首先进入门静脉到达肝脏,抑制肝脏内源性葡萄糖的产生。在肝脏,约50%的胰岛素被代谢,剩余50%胰岛素进入体循环,到达肌肉和脂肪组织,增加外周组织对葡萄糖的摄取。而采用外源性胰岛素治疗时,胰岛素首先进入体循环,导致周围组织“过度胰岛素化”。体循环中的胰岛素还参与营养物质的利用和代谢,抑制脂肪分解和促进脂肪合成,因此当患者摄入热量过多时,胰岛素的这些作用可能导致体重增加。
在外周体循环中,98%以上地特胰岛素与血浆白蛋白动态结合,这种结合使地特胰岛素不能透过毛细血管壁进入到周围组织,但可以通过肝窦进入肝细胞,这样,大部分胰岛素首先在肝脏发挥作用,抑制肝脏内源性葡萄糖产生。地特胰岛素在肝脏和外周组织的分布,更好地模拟了生理性胰岛素分布模式,可能是其较少引起体重增加的原因之一。英国的一项研究证明了这一假说,研究者在钳夹试验中应用示踪技术,通过测定外周葡萄糖利用和肝脏葡萄糖产生观察NPH胰岛素和地特胰岛素总体降糖作用的分布比例,结果显示地特胰岛素作用于肝脏且减少肝糖输出的比例明显高于NPH胰岛素(图3)。
3. 增强脑组织胰岛素信号传导
近年一些研究表明,在脑组织中,胰岛素通过胰岛素受体和胰岛素受体底物的信号传导通路对营养物质代谢、能量平衡和食欲的调节起重要作用,而脑组织内的胰岛素信号传导异常与肥胖和糖尿病发病有关,抑制下丘脑胰岛素信号传导通路可以导致肥胖。为了探讨地特胰岛素对体重影响的机制,汉斯-乌尔里克·黑林(Hans-Ulrich.Haering)研究小组观察了地特胰岛素对小鼠不同组织胰岛素信号传导的影响。结果显示,在肝脏和肌肉组织,地特胰岛素和人胰岛素对胰岛素信号传导通路的激活作用相似,而在下丘脑和大脑皮质,地特胰岛素激活胰岛素受体和受体底物二磷酸化的作用更强,且峰值前移,说明与人胰岛素相比,快速静脉注射地特胰岛素优先激活脑组织胰岛素信号传导。
黑林等的研究还显示,注射后小鼠脑组织中地特胰岛素的浓度明显高于人胰岛素,这可能是由于地特胰岛素具有脂肪酸侧链,使其更容易通过血脑屏障进入脑脊液。据此可以推测,在白蛋白比较低的脑脊液中,地特胰岛素与白蛋白解离增加,有更多的活性地特胰岛素分子与胰岛素受体结合,增强脑组织中胰岛素信号传导。
地特胰岛素对中枢神经系统胰岛素信号传导通路的优先选择作用,明显增强大脑胰岛素信号传导,因此有效地发挥了胰岛素在下丘脑处抑制食欲的作用。
总之,体重增加是糖尿病患者采用胰岛素治疗的一个重要障碍,而多项临床试验和观察性研究均表明,地特胰岛素可以有效地减少体重增加,明显优于NPH胰岛素和甘精胰岛素,这为我们临床治疗糖尿病提供了新武器。目前,地特胰岛素减少体重增加的机制尚不确切,给基础医学专家们带来新的挑战。
图1 与其他基础胰岛素相比,地特胰岛素降糖效果相似,同时减少体重增加
图2 地特胰岛素对体重影响较小的优势随BMI的增大而增加
图3 与NPH胰岛素相比,地特胰岛素更多作用于肝脏,减少内源性葡萄糖产生