——抗肿瘤血管生成临床经验交流会会议报道
2009年4月25-26日，西班牙马德里，抗肿瘤血管生成临床经验交流会（ACEEM)在此间召开。来自世界各地的1000余名肿瘤学专家参加了会议。会议旨在交流抗血管生成治疗应用的最新进展，使与会者能以全新的视角深入认识对癌症患者的治疗选择。
本次会议的主角是人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗（Avastin）。对于多种肿瘤，例如结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌等，贝伐单抗均能通过其精确的抗血管生成作用稳定地发挥疗效。近来关于贝伐单抗及其他生物治疗的研究新证据不断涌现，有必要将其有效地转化为日常临床实践，从而确保患者治疗获益最大化。
为此，会议设立了“抗肿瘤治疗的基础”、“超越传统：肿瘤的抗血管生成治疗”、“不同肿瘤，同一治疗之道”等专题，邀请了著名学者莅临会场，和与会者探讨贝伐单抗的VEGF精确抑制作用的临床意义，并展示抗血管生成治疗如何改变乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种肿瘤治疗的面貌。
此外，会议专门设立的“临床病例讨论”引起了与会者的极大兴趣。美国、加拿大、德国、西班牙、意大利、俄罗斯、法国、土耳其等国家的学者们从各自的临床实践中搜集了详细病例，并带到会场上和与会者充分共享。通过投票的形式，与会者积极参与并进行了热烈的讨论。转移性乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌三种适应证每种均设8个病例，其中4个展示了贝伐单抗在不同病例的实践应用中获得的优异疗效，另外4个探讨了抗肿瘤血管生成药物在应用过程中面临的问题和挑战。
会议还展望了抗血管生成治疗的未来。已有多项大型临床研究正在评价贝伐单抗治疗胃癌、前列腺癌、卵巢癌及其他癌症的疗效和安全性。至于结肠癌、乳腺癌和肺癌，研究者正在寻求将贝伐单抗的用药时机前移，就贝伐单抗用于这些肿瘤辅助治疗的作用进行研究。
由基础到临床
解放军总医院肿瘤内科 焦顺昌
会上，学者们讨论了关于抗肿瘤血管生成的基础和临床研究，剖析了抑制肿瘤血管生成对于抑制肿瘤生长的意义，及其对患者临床转归的重要影响。
图1 贝伐单抗独特的作用机制
基础研究揭示贝伐单抗有抗肿瘤血管生成功效
美国加州大学洛杉矶分校的卡比纳瓦尔（Kabbinavar）在其报告中指出，持续表达的VEGF是肿瘤血管生成和肿瘤进展的关键介导因子，而贝伐单抗可通过精确抑制VEGF，持续抑制肿瘤的生长和转移。
研究者早就发现，肿瘤血管生成对于肿瘤进展至关重要，因为2 mm以上的肿瘤就需要独立的血供才能生长，更大的肿瘤更是依赖其脉管系统才能存活和进一步生长。肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和细胞因子，其中VEGF作为促肿瘤血管生成的关键因子，在肿瘤发展过程中全程表达。
人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗对VEGF有精确的抑制作用。当贝伐单抗作用于肿瘤，在初期会引起肿瘤血管退化，从而使肿瘤缩小；继而可使存活的肿瘤血管正常化，改善化疗药物的传送效果，使肿瘤细胞对细胞毒化疗的敏感性增强；进一步则抑制新生和再生血管的生长。另外，贝伐单抗还有可能阻遏休眠的肿瘤微转移灶向血管化形态的转换。因此，贝伐单抗可持续抑制肿瘤的生长和转移（图1）。
临床研究证实贝伐单抗具生存获益
Kabbinavar介绍，迄今超过50万例不同肿瘤患者的治疗证实，贝伐单抗用于肿瘤一线治疗能为患者带来生存获益。众多临床研究数据显示，贝伐单抗与目前主要化疗方案联合用于一线治疗，可使转移性结直肠癌患者的中位总生存期（OS）延长30%（P＜0.0001)，使转移性非小细胞肺癌患者的中位OS延长19%（P=0.003），使转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长95%（P＜0.0001)，使转移性肾细胞癌患者的中位PFS延长89%（P＜0.0001)。
由于VEGF在肿瘤的整个生命周期全程表达，因此贝伐单抗对肿瘤有持续的抑制作用。贝伐单抗与传统化疗方案联合应用的临床获益已被研究所证实，而且，无论患者的疾病特征和类型如何，贝伐单抗均能持续抑制肿瘤生长，适用于不同年龄、性别、生物标志物状态、体能状态亚组患者。
肺癌
天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科 王长利
对于晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，如何选择一线治疗方案才能确保获得最佳转归？学者们带来的临床研究证据显示，贝伐单抗一线治疗获得了目前最长的OS，腺癌患者的获益尤其显著，贝伐单抗联合化疗在转移性NSCLC一线治疗中的地位更加巩固。
图2 E4599研究腺癌患者的OS获益
贝伐单抗明显改善晚期肺癌患者的生存腺癌患者OS超14个月
德国大汉斯多夫医院的雷克（Reck）在会上回顾了数项关于贝伐单抗一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究。
Reck指出，对于NSCLC，化疗可谓已进入疗效平台期，其中位OS只能在8～10个月左右徘徊。E4599研究打破了这一僵局。该研究纳入878例未经治疗的Ⅲ～Ⅳ期或复发性非鳞癌NSCLC患者，随机给予卡铂+紫杉醇（CP）方案或贝伐单抗+CP治疗，主要终点为OS。结果显示，加入贝伐单抗使OS远超从前，贝伐单抗组中位OS达12.3个月，而CP组则为10.3个月[风险比（HR）=0.80，95%可信区间（CI）为0.69～0.93]。
令人惊叹的还不止于此。E4599研究预先计划的亚组分析结果于2008年公布。数据显示，在所有入组患者组织学类型中占主要地位（68.6%）的腺癌患者中，贝伐单抗治疗带来了史无前例的OS获益，贝伐单抗组的中位OS达14.2个月，CP组则为10.3个月，贝伐单抗治疗使死亡危险降低了31%（HR=0.69，95% CI为0.58～0.83，图2）。到目前为止，这是唯一使腺癌患者OS超过14个月的治疗方案。
近年来，欧美国家在批准药物适应证时，越来越多地接受PFS作为批准依据，NSCLC临床研究的主要终点设置也越来越多地采用了PFS，例如AVAiL研究。该研究结果显示，与顺铂+吉西他滨（CG）联合安慰剂相比，7.5 mg/kg和15 mg/kg贝伐单抗联合CG分别使疾病进展危险降低了25%（6.8个月，HR=0.75，P=0.0003）和15%（6.6个月，HR=0.85，P=0.0456）。
贝伐单抗治疗NSCLC疗效与安全性兼顾
在大会的肺癌专家论坛中，一项关于贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的开放标签研究（SAiL）引起关注。
2008年公布的SAiL研究中期分析结果表明，无论是在老年（年龄＞65岁）患者还是非老年患者中，贝伐单抗治疗的特定不良事件发生率均较低。例如，非老年患者的高血压、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心衰、中枢神经系统出血、咯血/肺出血的发生率分别为1.1%、0.2%、2.7%、0.4%、0.4%、0.2%、1.3%，老年患者则分别为0.4%、0、2.0%、0、0.4%、0.8%、0.4%。此外，老年患者血栓栓塞发生率并未增加，老年和非老年患者分别为9.4%和13.0%。可见，无论对较年轻患者还是老年患者，贝伐单抗治疗均有较好的安全性。
结直肠癌
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院胃肠外科 季加孚
参会的学者们在讨论贝伐单抗治疗转移性结直肠癌（mCRC)的作用时指出，贝伐单抗是唯一有临床数据支持的、在mCRC一线及二线治疗中均可延长患者生存期的药物；对拟行治愈性手术的患者，贝伐单抗治疗安全可行。
贝伐单抗显著延长mCRC患者生存期
美国加州大学洛杉矶分校的Kabbinavar在其报告中明确提出，贝伐单抗联合化疗已成为mCRC的标准治疗。
近年来，贝伐单抗使mCRC治疗发生了根本性的改变。有学者对比了“前贝伐单抗时代”（2003-2004年）和“贝伐单抗时代”（2006年）的mCRC治疗情况，发现患者OS由18.6个月显著延长至23.6个月（P＜0.001)。
通过临床研究揭示治疗获益可能更加客观。赫威茨（Hurwitz）等和詹东尼奥（Giantonio）等分别评价了贝伐单抗在mCRC一线和二线治疗中的作用。在一线治疗中，与IFL方案+安慰剂相比，IFL+贝伐单抗使中位PFS（10.6个月对6.2个月）和中位OS（20.3个月对15.6个月）显著延长（P均＜0.001)。贝伐单抗用于二线治疗亦有相似获益，其联合FOLFOX4方案的中位PFS(7.3个月对4.7个月，P=0.0001)和中位OS（12.9个月对10.8个月，P=0.0011）均优于FOLFOX4单独治疗。
评价临床实践情况的研究（BRiTE、BEAT）验证了贝伐单抗的治疗获益。贝伐单抗无论联合伊立替康为主的化疗（FOLFIRI方案）还是奥沙利铂为主的化疗（FOLFOX、XELOX方案），患者中位PFS均可达10.0个月或更长。
贝伐单抗治疗获益具普遍意义
据Kabbinavar介绍，与另一种靶向治疗药物抗EGFR单克隆抗体不同，贝伐单抗治疗的临床获益不受K-ras基因状态的影响。
抗EGFR单克隆抗体的疗效具有选择性，只有K-ras野生型mCRC患者对其有临床疗效反应。另外，抗EGFR单克隆抗体对BRAF基因突变的患者亦无效。贝伐单抗则不同，当其与IFL联合用于mCRC一线治疗时，无论患者K-ras、BRAF、p53基因是否突变，均可得到生存获益。AVF2107g研究表明，对于K-ras野生型患者，贝伐单抗+IFL与IFL+安慰剂相比可使中位PFS延长6.1个月，使中位OS延长10个月以上；而在K-ras突变型患者中，贝伐单抗+IFL仍能使中位PFS及中位OS分别延长3.8个月和6.3个月。
贝伐单抗提高mCRC手术切除及治愈率
BEAT研究显示，在临床实践中，接受贝伐单抗联合化疗患者的肝转移灶切除率达7.6%，无残留病变切除（R0切除）率达6.0%，其中接受贝伐单抗联合含奥沙利铂化疗者达10.4%和8.0%。R0切除显著改善了患者预后，其2年OS率达89%，接受肝转移灶切除者也可达86%，而未接受治愈性肝转移灶切除者仅为44%。
病理学缓解是mCRC术后生存的预测因素，对于接受了术前化疗的患者，达病理学完全缓解（无残留肿瘤细胞）或大部分缓解（残留肿瘤细胞1%～49%）者的术后生存率较高。佐齐（Zorzi）等的研究表明，在FOLFOX化疗中增加贝伐单抗，可显著提高大部分及完全病理学缓解率，同时显著降低化疗诱导的肝窦损伤发生率。
BEAT研究还证实，接受贝伐单抗联合化疗的mCRC患者，手术并发症发生率较低。因此，对于拟行治愈性手术的患者，贝伐单抗是安全可行的治疗选择。
乳腺癌
中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 林桐榆
抗新生血管生成在转移性乳腺癌（mBC）的治疗中起到了重要的作用，这在贝伐单抗治疗mBC的大型III期临床研究中已经得到验证。贝伐单抗与化疗联合使用，大多数患者能耐受，具有较可靠的安全性。目前，贝伐单抗在肿瘤临床实际应用中越来越广泛，其治疗地位也在多国指南中得以体现。
贝伐单抗联合化疗显著改善mBC的无进展生存更新了mBC的治疗标准
在本次会议的乳腺癌专家论坛上，来自英国的迈尔斯（Miles）教授介绍了数项大规模III期临床研究的结果，指出贝伐单抗联合紫杉类药物用于mBC一线治疗可显著改善临床获益。
随机对照研究E2100是贝伐单抗治疗乳腺癌的关键性研究，比较了紫杉醇单药（90mg/m2/w，连用3周，停1周为一疗程）和紫杉醇+贝伐单抗（10 mg/kg/2周）一线治疗复发或mBC的疗效，主要终点为无进展生存期（PFS）。本次会议报告了独立评价委员会的评价结果，贝伐单抗组的总缓解率（ORR）显著高于紫杉醇组（50%对22%，P＜0.0001)，中位PFS显著延长近1倍[11.3个月对5.8个月，风险比（HR）为0.48，P＜0.0001]。
另一项多中心随机对照双盲研究AVADO再次验证了上述贝伐单抗治疗的临床获益。该研究中，736例复发或mBC患者随机分成3组，分别接受最多9个周期的多西他赛+安慰剂或多西他赛联合不同剂量的贝伐单抗（每3周7.5 mg/kg或15 mg/kg）治疗，随后分别接受安慰剂和原剂量贝伐单抗维持治疗直至疾病进展，进展后患者还可选择贝伐单抗作为二线治疗。结果再次证明贝伐单抗治疗显著改善了主要终点PFS。最新随访数据显示，安慰剂组中位PFS为8.0个月，7.5 mg/kg贝伐单抗联合治疗组为9.0个月（HR=0.77，P=0.0164），15 mg/kg贝伐单抗联合治疗组则获益更显著，为10.0个月（HR=0.67，P=0.0002）。另外，贝伐单抗治疗也同样显著提高了ORR，安慰剂、7.5mg/kg和15mg/kg的ORR分别为44%、55%和63%，统计学上有显著性差异。
Miles认为，上述研究证实了贝伐单抗与紫杉类联合一线治疗mBC的疗效优于紫杉类单药治疗。另外，该方案与含紫杉类双药化疗方案数据相比，有效率及PFS相当甚至更优，故可作为后者的替代选择（图3）。
除了紫杉类药物，目前mBC常规一线化疗药物蒽环类、卡培他滨等与贝伐单抗联合应用疗效如何？对此，Miles透露，Ⅲ期临床研究RIBBON-1分别比较了蒽环类（或紫杉类）+安慰剂与蒽环类（或紫杉类）+贝伐单抗、卡培他滨+安慰剂与卡培他滨+贝伐单抗一线治疗HER2阴性mBC的疗效，其结果于2009年美国临床学会（ASCO）年会公布，从而为贝伐单抗在mBC一线治疗的作用和地位提供了更加充实的依据。此外，会议上还介绍了数项评价贝伐单抗在早期乳腺癌新辅助治疗（NSABP B-40和GeparQuinto）及辅助治疗（BEATRICE、E5103和BETH）中的作用和价值的临床研究。
贝伐单抗治疗mBC 安全性耐受性良好
加拿大多伦多大学的邓特（Dent）教授在会上探讨了贝伐单抗治疗mBC的安全性问题。她说，贝伐单抗治疗mBC毒性低，并能长时间地维持患者的生活质量。
乳腺癌患者对贝伐单抗具有较好的耐受性，报告较多的不良事件包括高血压、蛋白尿、出血。E2100和AVADO研究中，贝伐单抗组3级高血压发生率为0～15.4%不等，4级高血压发生率较低，其范围为0～0.6%；3级和4级蛋白尿发生率分别为0～1.9%和0～1.1%；3级和4级出血发生率为0～1.7%和0.4%～0.6%。评价贝伐单抗临床应用的MO19391研究也证实了贝伐单抗的安全性，其3级和4级高血压发生率分别为3.2%和0.1%，3级和4级蛋白尿发生率分别为0.9%和＜0.1%，3级和4级出血事件发生率为0.2%和＜0.1%。
一般而言，贝伐单抗治疗相关高血压事件经常规抗高血压治疗均可有效控制；蛋白尿大多数无症状，出血大多数为鼻衄，给予紧急处理即可应对，很少需要中止贝伐单抗治疗。
图3 mBC一线化疗Ⅲ期研究结果
指南“迎头赶上” 临床应用与日俱增
奥地利维也纳大学的泽林斯基（Zielinski）教授分析了目前mBC治疗临床实践中贝伐单抗应用情况，以及各指南对该药的相关推荐。
Zielinski指出，目前一些国际性或国家级指南已将贝伐单抗列入mBC治疗。例如，美国国立综合癌症网络（NCCN）、法国国立癌症研究所、意大利、荷兰等的乳癌治疗指南推荐贝伐单抗联合紫杉醇方案，德国妇科肿瘤学会（AGO）指南推荐贝伐单抗联合紫杉醇、多西他赛、卡培他滨，中欧癌症协作组指南亦将贝伐单抗列入治疗选择。
与此相比，贝伐单抗在临床实践中的应用增长已远超指南列入步伐，目前全世界已有74个国家、地区批准贝伐单抗一线治疗mBC。这是因为E2100、AVADO、MO19391等研究以有力的证据证实了贝伐单抗的有效性和安全性，使贝伐单抗的临床应用日益广泛。反观指南，因需经专家组的系统评价，碍于流程，其采纳临床研究数据并确认更新的时间往往滞后。