舒尼替尼显著改善生活质量

    美国西北大学的塞拉（Cella）等在会上公布了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌Ⅲ期临床研究的生活质量分析最终结果：与干扰素α（IFN-α）比较，舒尼替尼一线治疗mRCC取得较好疗效的同时，显著改善患者的生活质量。

    该研究共纳入750例未经治疗的mRCC患者，按1︰1随机接受舒尼替尼或IFN-α治疗。2008年ASCO年会公布的临床数据已经显示，舒尼替尼组的无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）均显著优于IFN-α组，随访结果提示舒尼替尼一线治疗的中位总生存期(OS)超过2年。生活质量分析研究采用了癌症治疗功能评价通用量表（FACT-G）评价患者的生活质量。FACT-G包含4项亚指标：癌症治疗功能评价-肾脏症状指数（FKSI-15）,包括疾病相关症状(FKSI-DRS)亚指标；欧洲五维度健康量表（EQ-5D）问卷实用指数；EQ视觉类比量表（EQ-VAS）。其中，FKSI-DRS是生活质量分析的主要终点。所有患者在每个周期的第1天及第28天完成量表调查。所有指标得分越高表示转归越好。

    研究者采用混合效应模型分析了意向治疗人群数据。本次ASCO大会公布了最终结果显示：舒尼替尼组FKSI-15和FKSI-DRS评分总均值显著优于IFN-α组（4.06对2.36，P<0.0001）。与此相似，FACT-G（及其所有亚指标）、EQ-5D指数和EQ-VAS的均值差异均表明接受舒尼替尼治疗有利（P<0.05）。不同治疗组之间FKSI-15、FKSI-DRS、FACT-G以及FACT-G功能性健康亚指标均值差异具有显著性意义。美国和欧洲人群组间差异的情况类似。研究者还采用模式混合模型进行补充分析，所得结果与上述类似。

    舒尼替尼治疗韩国患者的疗效

    舒尼替尼已成为转移性肾癌的一线治疗，但相关的临床数据大多来源于欧美患者，来源于亚洲患者的数据较少。本届ASCO大会公布了韩国转移性肾癌患者接受舒尼替尼治疗的临床研究数据。共入组81例转移性患者，中位年龄为58岁，其中31例为一线治疗，透明细胞类型占85%，主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。中位随访26个月，中位PFS为16个月（95%CI 8-24个月），OS为24个月（95%CI 18-30个月），客观有效率为30%（95%CI 19-40%），疾病控制率达80%，最常见的3/4级不良反应为血小板降低（32%），其他严重不良反应包括中性粒细胞减少（21%），贫血（19%），白细胞减少（14%）等。这些疗效数据与舒尼替尼的国际多中心Ⅲ期临床研究的结果类似。这也再次证实了舒尼替尼治疗转移性肾癌的临床疗效与种族无关。

    舒尼替尼治疗的疗效相关预测因素

    本届年会上，有多项研究评价了舒尼替尼一线治疗mRCC的疗效相关预测因素，从患者疾病的临床特征，到血清学表达，试图寻找一些特异性指标指导临床用药，从而希望实现个体化治疗进行有益的探索，这种指导思想也与本次大会的主题相似。

    美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的帕提尔（Patil）等分析了舒尼替尼的国际Ⅲ期临床研究总生存相关的预后因素。多变量分析结果显示，纠正钙浓度较低（P<0.0001）、诊断至治疗间隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脱氢酶水平较低（P=0.0008）、血红蛋白浓度较高（P=0.0013）、ECOG行为状态评分为0（P=0.0021）、无骨转移（P=0.0251）的患者，其总生存时间较长。而韩国首尔延世癌症中心的洪（Hong）等则公布的舒尼替尼治疗韩国患者临床研究得出了类似的研究数据，结果显示既往免疫治疗与PFS较长相关（P<0.012），ECOG行为状态评分0～1、纠正钙浓度8.5～10.5 mg/dl能分别预示较好的有效率（P=0.038）与疾病控制率（P=0.008）。而对最为常见的3/4级不良反应血小板降低，纠正钙浓度、MSKCC高危组、白细胞计数较低等均为预测因素。

    美国南卡罗莱纳大学的戈尔沙杨（Golshayan）等评价了mRCC患者的肿瘤负荷特点与舒尼替尼疗效的相关性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），研究者对69例患者基线期、肿瘤负荷缩小（TS）达最高时、疾病进展时以及死亡前最后一次随访时的CT扫描结果进行了再次阅片。多变量分析显示，病灶局限于膈以上（P=0.03）、舒尼替尼治疗前总肿瘤负荷<13 cm（P=0.09）是PFS的独立预测因素。转移灶数量<10处（P<0.001）、膈以上病灶<6.5 cm（P=0.05）是OS的独立预测因素。舒尼替尼治疗中TS增加对OS也有预测意义（P<0.001）。肿瘤进展时，总肿瘤负荷（P=0.003）和转移灶总数量（≤12处对>12处，P< 0.001）是疾病进展后OS的显著预测因素。

    荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心（VUMC）的范德维尔德（van de Veldt）等比较了RECIST标准和崔（Choi）标准对舒尼替尼疗效的预测作用。根据Choi标准，部分缓解（PR）定义为肿瘤减小≥10%或密度降低≥15%，疾病进展（PD）定义为肿瘤增大≥10%且密度不符合PR标准。56例患者进行初次评价时，根据RECIST标准，7例患者达PR，39例患者疾病稳定（SD），10例患者PD；根据Choi标准，PR、SD和PD患者则分别为33例、8例和15例。临床获益（PR+SD）患者中，Choi标准对PFS和OS的预测作用与RECIST标准相当，但在对PR患者进行初次评价时，Choi标准对PFS和OS的预测价值（P均<0.001）均显著优于RECIST标准（P分别为0.384和0.392）。

    而血清学研究方面：西班牙那瓦尔（Navarra）大学医院的佩雷斯-格雷西亚（Perez-Gracia）检测了31例mRCC患者的174种血清细胞因子水平，发现舒尼替尼治疗无效者的基线肿瘤坏死因子α（TNF-α）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平显著升高。这两种细胞因子水平与PFS和OS显著相关。TNF-α和MMP-9预测舒尼替尼治疗临床获益的受试者工作特征（ROC）曲线下面积分别为0.8287和0.7685，说明准确性较好。

    

    另外，靶向治疗药物一线治疗mRCC的经济学价值也是一个令人感兴趣的话题。一项研究中，研究者采用Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的患者生存数据，分析了舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗+IFN-α、temsirolimus 10年治疗获益和费用可能性。结果显示，在美国，舒尼替尼与其他靶向治疗药物相比具有更好的获益费用比。

    英推荐舒尼替尼进入GIST治疗报销行列

    英国国立卫生与临床研究院（NICE） 于近日发布了一份最终评估报告，推荐采用索坦（苹果酸舒尼替尼）二线治疗胃肠间质瘤（GIST）的患者可纳入英国国民健康保险体系。这是NICE继推荐舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗之后的又一份有关该药的指导意见。

    这份指导意见推荐，舒尼替尼可作为伊马替尼治疗失败或无法耐受、ECOG体能状态评分为0～1分的晚期GIST的治疗选择。NICE的评估报告说，舒尼替尼能显著延长患者的至疾病进展时间(TTP)和PFS，从而使其得到OS获益。

    NICE的这一决定是基于一项比较舒尼替尼与安慰剂治疗GIST的关键性Ⅲ期临床研究结果作出的。舒尼替尼将TTP延长了约5个月（安慰剂组为6.4周，舒尼替尼组为27.3周，P<0.0001）。根据早期研究结果提示的舒尼替尼治疗获益，安慰剂组患者有84%交叉到舒尼替尼组治疗。更新的研究结果表明，舒尼替尼组患者中位OS为73.9周，初始分入安慰剂组的患者OS为64.9周(P=0.161)。进一步通过探索性研究分析发现，如果初始分入安慰剂组的患者不交叉到舒尼替尼组治疗，则估计安慰剂组的OS为35周，这与舒尼替尼组相比就有了显著性差异。

    伦敦大学医院临床肿瘤学专家赛登（Seddon）指出，“如果不得不告诉晚期癌症患者，他们正在使用的治疗方法对他们不再有用了，癌症可能会再次进展而又没有其他的治疗手段可用，这是非常糟糕的事。而在舒尼替尼出现之前，这正是晚期GIST患者面临的状况。NICE的决定意味着我们终于可以为这些患者提供其他选择，使他们有希望与亲友共度更多更有质量的生命时光。”

    舒尼替尼在晚期GIST和肾癌这两种传统意义上难治的癌症治疗中有着举足轻重的作用。已有大型随机临床研究评价了舒尼替尼在晚期GIST二线治疗和晚期肾癌一线治疗的安全性和有效性，这些临床研究也积累了有关获益-风险比的可靠数据。迄今为止，全球已经有约50500例患者接受了舒尼替尼治疗。