同济大学附属上海肺科医院 周彩存
已知EGFR介导的信号传导通路的异常在肺癌的发生和发展中起到重要作用，且大多数NSCLC患者的肿瘤组织均存在EGFR的上调表达。西妥昔单抗通过与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合，一方面阻断其信号传导并促进该受体的内吞和降解，另一方面可通过抗体介导的细胞依赖性细胞毒（ADCC）作用杀伤肿瘤细胞。
2008年ASCO年会上公布的FLEX研究表明，对于肿瘤组织表达EGFR的晚期NSCLC患者，一线化疗联合西妥昔单抗较单纯化疗显著延长总生存（OS）期，西妥昔单抗也成为突破一线化疗疗效平台的新选择。该研究一经发布即引起肺癌学界的极大关注和热烈讨论，并被ASCO评为年度十大肿瘤学进展之一。今年ASCO公布的数项新研究提供了西妥昔单抗治疗晚期NSCLC的更多数据，也给予我们更多的启示。
FLEX研究的生物标志物分析结果被今年ASCO年会列入晚期肺癌领域的9项口头报告之一。此前已有研究证实，KRAS对西妥昔单抗治疗CRC的获益有预测作用，野生型患者可从西妥昔单抗治疗中显著获益，而KRAS突变患者则疗效不佳。此外，SWOG0342研究显示，EGFR荧光原位免疫杂交（FISH）阳性的NSCLC患者接受西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率显著较高。因此这两项生物标志物成为FLEX研究重点分析的对象。
FLEX研究纳入患者的肿瘤标本中分别有35%和25%可供检测KRAS和EGFR FISH，KRAS野生型和FISH阴性患者分别占81%和63%，并在两个治疗组间平衡良好。根据KRAS和EGFR FISH状态的分层分析显示，无论这两种标志物状态如何，接受西妥昔单抗治疗者的OS、无进展生存（PFS）和ORR均无显著差异，表明KRAS和EGFR FISH对西妥昔单抗治疗NSCLC的疗效缺乏预测价值。
既往研究显示，皮疹可预测以EGFR为靶点的靶向治疗疗效，因此FLEX研究预设了早期（治疗最初3周内）皮疹与疗效的关联性分析。去年的美国放射治疗及肿瘤学会（ASTRO）年会公布的FLEX研究数据表明，皮疹与西妥昔单抗治疗的获益相关。ASCO 2009公布的数据进一步显示，FLEX研究中西妥昔单抗联合治疗组有56%的患者出现1～3级早发皮疹。与无皮疹患者8.8个月的OS相比，发生皮疹者的OS可显著延长至15.0个月，死亡风险下降37%[风险比（HR）=0.63，图1]，但皮疹严重程度与OS无关。FLEX研究中皮疹的发生与各种人口学和临床特征均无关，因此早发皮疹是西妥昔单抗治疗获益的独立预测因子。
FLEX研究的上述生物标志物分析使我们对西妥昔单抗治疗NSCLC的特性有了更深刻、更清晰的认识：NSCLC与CRC两类肿瘤的KRAS突变意义不同，西妥昔单抗治疗NSCLC带来的获益程度与KRAS突变和EGFR FISH状态无关，这意味着进行NSCLC治疗决策时不必据此为西妥昔单抗筛选患者。另一方面，作为一种容易观察的临床特征，早发皮疹为西妥昔单抗提供了一种无需活检的疗效预测因子。从FLEX研究数据来看，超过50%的患者可产生早发皮疹并有大幅度OS获益。
本届ASCO年会另有若干与西妥昔单抗相关的肺癌临床研究值得关注。
BMS099研究的回顾性分析：KRAS突变、EGFR的突变和IHC/FISH状态与西妥昔单抗治疗的获益程度均无显著相关性。
SWOG0536研究：对于非鳞癌、无咯血、无脑转移、体力状况（PS）评分为0--1的晚期NSCLC患者，采用紫杉醇+卡铂一线化疗联合西妥昔单抗+贝伐单抗的双靶向治疗方案后，OS可长达14个月，数值超过ECOG 4599和FLEX研究中只用其中一种单抗的水平，也意味着上述两种单抗在NSCLC一线治疗中疗效具有叠加效应，而不会像CRC领域中进行的PACCE和CAIRO2研究中那样反而缩短PFS。该研究同时证明KRAS突变状态与西妥昔单抗治疗获益无关。
上述两项研究印证了FLEX研究生物标志物分析结果，即KRAS和EGFR FISH均不影响西妥昔单抗治疗带来的获益程度。
图1 早发皮疹预示NSCLC患者从西妥昔单抗治疗中获益较大
表1 CRYSTAL研究中BRAF状态是预后因素而不是西妥昔单抗疗效的预测因素
CRC：KRAS突变状态意义重大 新辅助治疗增加肝转移切除率
表2 CECOG/CORE1.2.001研究中西妥昔单抗联合化疗的疗效数据
表3 EXTREME生物标志物分析显示，EGFR FISH 状态不影响西妥昔单抗疗效
中国医学科学院肿瘤医院 张弘纲
007年报道的CRYSTAL研究，在CRC的靶向治疗领域具有重要意义。该研究证实，CRC患者的KRAS突变状态对西妥昔单抗+一线化疗的疗效具有重要预测价值。KRAS野生型患者接受西妥昔单抗靶向治疗的PFS显著优于化疗，而突变型患者则不能从西妥昔单抗治疗中获益。这一发现为CRC患者找到了提高西妥昔单抗治疗效费比的有效途径，也使CRYSTAL研究成为个体化治疗的典范。
KRAS的下游效应分子BRAF在大约10%的CRC患者中存在突变，该突变与西妥昔单抗的疗效是否存在相关性值得分析。ASCO 2009年会上公布的一项研究对CRYSTAL研究中BRAF的突变状态进行了分析。在529例可测患者中，5%存在BRAF突变，但仅存在于KRAS野生型患者中。根据BRAF状态进行的分层分析显示，在BRAF野生型和突变型患者中西妥昔单抗+化疗的PFS与化疗相比，在数值上均有占优的趋势。在KRAS和BRAF均为野生型的患者中，西妥昔单抗+化疗组患者的PFS长达10.5个月，显著优于化疗组（P=0.01，HR=0.66）。
对比今年和去年ASCO年会上公布的CRYSTAL研究数据可以看出，KRAS/BRAF双野生型患者无论在哪个治疗组，均具有较好的ORR、PFS和OS（表1），这说明BRAF状态是一种预后因素而不是西妥昔单抗疗效的预测因素。无论BRAF状态如何，KRAS野生型患者在化疗基础上联合西妥昔单抗均可在PFS方面获益，因而根据BRAF状态筛选一线患者的临床意义不大。
今年公布的另一项研究分析了CRYSTAL研究中患者的生活质量。在为期64周的随访中，无论是患者总体还是KRAS突变患者中，西妥昔单抗组患者的生活质量与基线相比无明显降低，且与仅行化疗相似，这意味着西妥昔单抗的皮疹等不良反应并不构成影响患者生活质量的因素。这项分析一方面印证了西妥昔单抗良好的耐受性，另一方面也证实，KRAS野生型的患者接受西妥昔单抗一线治疗可在不影响生活质量的前提下获得生存益处。
已知肝转移是导致CRC预后不良的因素，而肝转移灶的切除可使患者获得更长的生存期。2008年公布的Ⅱ期临床研究CELIM在伴有不可切除肝转移灶的CRC患者中进行，比较了西妥昔单抗联合不同化疗方案作为新辅助治疗对肝转移灶切除率的影响。本届ASCO年会公布的数据显示，经西妥昔单抗+化疗治疗后，62%的患者肝转移灶发生客观缓解，其中西妥昔单抗联合FOLFOX6和FOLFIRI组的ORR分别为68%和57%。KRAS野生型患者的ORR高达70%，高于突变者的ORR（41%），而EGFR IHC阳性和阴性者的ORR比较接近，分别为60%和69%。以西妥昔单抗为基础的新辅助治疗结束后，34%的患者有条件接受R0切除，允许接受R0/R1切除或射频消融的患者比例高达46%。
CRYSTAL和OPUS研究已分别证实，FORFIRI或FOLFOX4化疗联合西妥昔单抗后，治疗mCRC的PFS和ORR均有显著提高。今年ASCO年会公布的CECOG/CORE1.2.001研究比较了西妥昔单抗联合FOLFOX6或FORFIRI方案的疗效，并根据KRAS突变状态进行了回顾性分层分析。该研究中151例患者随机分组后接受西妥昔单抗联合FOLFOX6或FORFIRI化疗。两组的PFS、OS和ORR相仿（表2）。与既往研究一致的是，各疗效指标在KRAS野生型患者中较优。多变量分析显示，KRAS野生型、治疗6周内发生2～3级皮疹以及未接受过辅助治疗是OS较好的预测因素（HR分别为0.51、0.47和0.32）。不良反应的特征在KRAS突变型和野生型患者中无明显差异。
SCCHN：EGFR扩增不影响西妥昔单抗疗效靶向联合放疗安全增加保喉机会
中国医学科学院肿瘤医院 高黎
SCCHN领域具有多样化的治疗需求，既需要运用当前的各种治疗手段（手术、放疗、化疗、靶向治疗等）尽最大可能延长患者的生存或减少复发，又要想方设法为患者保留生理功能、创造较好的生活质量。本次ASCO年会上SCCHN的治疗进展集中在以下几个方面：放疗方案的改良（如PASSPORT研究）、化疗的优化（例如尝试在一线化疗中加入紫杉类等药物）以及个体化靶向治疗（如EXTREME和TREMPLIN研究），其中靶向治疗是会议的热点。
近年来已发现EGFR是SCCHN的有效治疗靶点，拮抗EGFR的西妥昔单抗以及抑制其信号传导的吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物相继用于SCCHN的治疗。发表于2008年的EXTREME研究证实，对于复发转移性SCCHN患者，含铂一线化疗加用西妥昔单抗后可显著改善OS和PFS，突破了含铂化疗的疗效瓶颈。以“个体化癌症医疗”为主题的ASCO 2009年会上，EXTREME研究又公布了生物标志物分析数据，使我们对西妥昔单抗治疗SCCHN的特性有了更深入的了解。
此前进行的部分生物标志物研究提示，通过FISH检测的EGFR扩增状态对西妥昔单抗治疗CRC和NSCLC的疗效或许有预测作用，但在SCCHN领域中EGFR FISH的预测价值尚未得到检验。参与EXTREME研究的学者对患者肿瘤样本进行了EGFR FISH检测，同时使用EGFR与CEP7的比值进一步量化EGFR扩增。
EXTREME研究中71%（312例）的患者肿瘤样本可用于EGFR FISH检测，在研究组和对照组中，CEP7和EGFR信号值以及二者的比值平衡良好。依据科罗拉多评分标准，共有约30%的患者呈EGFR FISH阳性，依据EGFR FISH状态分层进行的疗效分析显示，无论EGFR有无扩增，西妥昔单抗治疗SCCHN的OS、PFS和RR均无明显变化，且均优于化疗组的相应指标（表3）。研究者进一步应用5种不同的FISH评分标准对患者进行分层，结果发现任何一种FISH评分系统均不能预测西妥昔单抗或化疗的OS和PFS。
上述结果表明，EGFR扩增并不是西妥昔单抗治疗复发转移性SCCHN的疗效预测因子，无论EGFR FISH状态如何，在含铂化疗基础上加用西妥昔单抗作为SCCHN的一线治疗均可显著改善疗效。
喉癌和下咽癌患者接受喉保留手术可大幅度改善术后的生活质量。增加喉保留手术机会的诱导治疗选择有两种：多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF）诱导化疗后，70%的患者可接受喉保留手术。同步化放疗（CRT）虽可将提高喉保留手术机会进一步提高到84%，但毒性明显较强。上述两种方案均不能显著改善患者的生存。学界设想在TPF化疗后给予CRT或许可使更多的患者接受喉保留手术，但其安全性方面有较多顾虑。
已知西妥昔单抗与放疗联合可取得与化放疗（CRT）相同的生存获益，而耐受性大大优于CRT。那么是否可在TPF化疗后给予西妥昔单抗+放疗，从而同时改善喉
保留手术率和耐受性呢？本届ASCO年会公布的TREMPLIN研究共纳入156例喉癌或下咽癌患者，给予3周期TPF化疗后，可评价疗效的患者中85%发生客观缓解，他们随机分组后接受CRT或西妥昔单抗+放疗。CRT组最终有95%的患者接受了喉保留手术，但有9例患者发生了永久性的肾衰。而西妥昔单抗+放疗组实际接受治疗的患者100%接受了喉保留手术，仅有1例患者因4级皮肤不良反应终止了放疗，该组接受全剂量治疗的患者比例与CRT组相比也有较大提高（71%对43%）。
TREMPLIN研究初步公布的上述结果表明，喉癌或下咽癌患者在TPF诱导化疗后给予CRT或西妥昔单抗+放疗，均可获得很高的喉保留手术机会，但西妥昔单抗+放疗的毒性明显低于CRT。基于这些数据，TPF诱导化疗→西妥昔单抗+放疗有潜力成为接受喉保留手术患者的标准治疗。
总结
ASCO 2009年会公布的诸多最新数据大幅度地更新了我们对西妥昔单抗的认识：肺癌领域的FLEX等研究的生物标志物分析证实，KRAS突变和EGFR FISH状态均不影响西妥昔单抗治疗NSCLC的疗效，而早发皮疹则可方便、有效地预测西妥昔单抗带来的生存获益。
在mCRC治疗方面，CRYSTAL研究分子标志物分析表明，BRAF突变是疾病预后因素而不是西妥昔单抗的预测因素，CELIM和CECOG/CORE1.2.001研究则进一步印证了西妥昔单抗增加肝转移切除率以及与不同化疗方案联合时所具备的治疗优势。
EXTREME研究生物标志物分析显示，EGFR FISH状态同样不影响西妥昔单抗对复发转移性SCCHN的一线疗效，TREMPLIN研究则为局部晚期SCCHN患者提供了更为安全的喉保留术前诱导治疗选择。