胃癌是全世界常见的消化系统恶性肿瘤,在我国尤其高发,是继肺癌之后的第二大肿瘤。近年来，我国胃癌发病率和死亡率居高不下，且有年轻化趋势。胃癌的综合治疗包括手术、化疗、放疗及中医药疗法等，其中手术是首选疗法。由于起病隐匿，初期症状不典型，胃癌早期诊断十分困难,确诊时多数已达中晚期，根治性切除率低，术后复发转移率高。近年来，化疗新药和新方案的进步给胃癌患者带来了一线曙光，但总体疗效仍很差，生存获益有限。因此，胃癌依然是全球性难题，亟待开发新的治疗手段和药物。
据报道，约20%的胃癌患者具有人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达。曲妥珠单抗（赫赛汀）是第一个也是唯一被批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌和早期乳腺癌的人源化单克隆抗体药物,能选择性地靶向作用于HER2阳性的肿瘤细胞，与化疗联用可显著改善患者的生存。因此，在本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的ToGA研究结果格外引人瞩目。
作为曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的第一项大型Ⅲ期临床研究，ToGA研究首次表明，化疗加曲妥珠单抗，可使HER2阳性进展期胃癌患者的客观有效率（ORR）和总生存期（OS）显著改善。因此，进展期胃癌的治疗策略将因此改观，这种联合将成为进展期胃癌患者新的治疗选择。
ToGA研究展示令人印象深刻的数据
ToGA是一项随机对照、开放性国际多中心Ⅲ期研究，有亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的24个国家的130家医院（也包括我国的中心）参加。入组标准主要为不可手术的局部晚期和（或）转移性胃癌和胃食管连接部腺癌，HER2检测阳性[免疫组化（IHC）3+和（或）荧光原位杂交（FISH）+]，器官功能良好， 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分≤2。排除标准为先前接受过辅助化疗结束不到6个月，复发转移后已经采用化疗，充血性心力衰竭或基线左室射血分数（LVEF）＜50%，肌酐清除率＜60 ml/min。
该研究共纳入3807例患者，经检测有810例（22.1%）为HER2阳性，其中符合入组标准的584例患者按1：1的比例被随机分为两组：FC组，即5-氟尿嘧啶或卡培他滨+顺铂，290例；FC+T组，即5-氟尿嘧啶或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗，294例。具体给药方案：卡培他滨1000 mg/m2，d1-14，q3w×6；5-氟尿嘧啶800 mg/（m2·d），持续静注d1-5，q3w×6；顺铂80 mg/m2,q3w×6；曲妥珠单抗的首剂负荷量为8 mg/kg，随后6 mg/kg，q3w，直至疾病进展。主要研究终点为OS，次要终点为无进展生存（PFS）期、疾病进展时间（TTP）、ORR、临床获益率（DCR）、缓解持续时间、生活质量（QOL）和安全性等。入组时两组患者的基本临床特征相当，均衡可比。
结果显示，FC+T组的OS较FC组显著延长了2.7个月[13.8月对11.1月, 风险比（HR）=0.74，P=0.0046，图1]，死亡危险降低26%，PFS也较FC组显著延长了1.2个月（6.7个月对5.5个月，HR=0.71，P=0.0002）。意向治疗（ITT）分析显示，FC+T组的ORR也明显高于FC组（47.3% 对34.5%，P=0.0017）。亚组分析表明，HER2高水平表达的患者（IHC2+/ FISH +或IHC 3+）可以从曲妥珠单抗治疗中获得更大益处，FC+T可使OS期延长至16.0个月（HR=0.65，图2）。
在安全性方面，患者对曲妥珠单抗的耐受性良好，两组的总体不良反应发生谱相似，FC+T组未出现预期外的不良事件。在心血管不良反应方面，两组的充血性心力衰竭、致死性心脏不良反应、治疗相关心脏不良反应以及总的反应发生率相似;FC+T组的无症状性LVEF下降发生率高于FC组，但可控制。
图1 曲妥珠单抗可使OS显著延长近3个月，达13.8个月
图2 对于IHC2+/FISH+或IHC3+患者，曲妥珠单抗可使OS显著延长至16.0个月
曲妥珠单抗将引领胃癌治疗的新理念
ToGA研究第一次证实，曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存,并使患者的OS超过1年，达到13.8个月，而通常晚期患者的平均生存时间仅10～12个月;可使HER2高水平表达者（IHC2+/FISH+或IHC3+）的生存期达到16.0个月；同时,使缓解率从34.5%提高至47.3%，而通常胃癌化疗的缓解率在30%左右，因此可谓是胃癌治疗的一项里程碑式研究。因此，ToGA研究结果确立了曲妥珠单抗在胃癌中的治疗地位，使其成为HER2阳性患者的重要治疗药物。
曲妥珠单抗与贝伐单抗、西妥昔单抗等有所不同，其靶点明确，主要通过激活免疫系统和抑制HER2信号传导而发挥作用。曲妥珠单抗已经是早期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的基础治疗药物，与化疗联合使用可显著延长各个阶段乳腺癌患者的生存期。一般认为，大约25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者，而胃癌中HER2阳性者比例与此接近（ToGA研究中HER2阳性者比例为22.1%，其中亚洲和欧洲人群的阳性率相似），ToGA研究结果表明：曲妥珠单抗将为HER2阳性胃癌患者带来与HER2阳性乳腺癌相媲美的获益。
除了在改善晚期胃癌患者疗效和生存方面显示出的优势，曲妥珠单抗治疗的耐受性良好，并未增加额外的不良反应。在改善患者生存的同时有助于提高其生存质量，这无疑具有重要的意义。
众所周知,胃癌在亚洲国家如日本、韩国和中国十分常见，而且早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ/Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的60%以上。我国每年新发现40多万患者，占世界总发病人数的42%，因此ToGA研究的结果提示，我国将有近1/4
-1/5（约10万）的胃癌患者可能从曲妥珠单抗的治疗中获益。此外，值得注意的是，在临床肿瘤学迅速发展的今天，个体化靶向治疗的充分发挥，不仅仅可使患者获得最佳疗效,同时有可能避
免不必要的治疗, 节省经济花费。
综上所述，作为第一项证实化疗联合分子靶向药物可改善晚期胃癌患者生存的临床研究，ToGA研究的翔实数据和可靠结果告诉我们，曲妥珠单抗已经在HER2阳性胃癌的治疗中显示出了非常重要的价值，预计不久能够获得美国食品药品监督局（FDA）等药政管理机构的认可和批准作为新的适应证，未来将进一步深入研究和推广应用，并将改变胃癌的治疗理念，开创全新的治疗模式。
链接
胃癌中的HER2检测
根据上述介绍，ToGA研究的亚组分析显示，HER2高水平表达（IHC2+/FISH+或IHC3+）的胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获得更大益处，可使OS延长至16.0个月，因此，准确的HER2检测对于曲妥珠单抗在胃癌中的应用意义重大。
目前，临床上用于HER2检测的方法包括免疫组化（IHC）检测蛋白质过表达，原位杂交（ISH）如荧光原位杂交（FISH）、显色原位杂交（CISH）或银染原位杂交（SISH）检测基因扩增。其中，IHC应作为初步检测方法,HER2过表达(IHC3+)者可以直接应用曲妥珠单抗治疗。其他的IHC结果应该再次进行ISH（FISH、CISH、SISH）检测。ISH阳性的患者可使用曲妥珠单抗治疗。
同样，乳腺癌中HER2检测的临床方法也可应用于胃癌中。但应引起注意的是，与乳腺癌组织相比，胃癌组织存在异质性，这意味着HER2不是均匀分布的，因此在判读HER2检测结果前，HER2阳性区域必须得到确认，特别是和乳腺癌的判别相比，部分膜染色,也就是所谓的“u型”染色在胃癌中被认为是阳性，因此乳腺癌读片标准中阴性的结果在胃癌中有可能是阳性结果。此外，HER2检测应该由有资格的实验室来完成。