【摘要】 目的 评估氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)方案联合贝伐单(Bevaeizumab)在转移性结肠癌(MCRC)治疗中的疗效和不良反应。方法 回顾分析我院2004年5月到2007年6月间接受FOLFOX联合贝伐单抗一线解救方案的32例MCRC患者的疗效和不良反应数据。Kaplan—Meier法计算生存曲线。结果 共有32例MCRC患者接受了FOLFOX联合贝伐单抗一线解救治疗，其中21例中途停用奥沙利铂。全组患者总体有效率为40%。生存分析估计中位TTP为9.8个月，中位OS为22．9个月。3级神经病变．中性粒细胞减少症和腹泻的发生率分别为15.6% 、9.4% 、9.4% 。结论 使用FOLFOX联合Bevacizumab一线解救治疗MCRC患者有效，不良反应可以耐受。

    结肠癌是常见的恶性肿瘤，每年全世界约40万人死于结肠癌。手术后肿瘤复发转移是影响预后的关键问题。化疗是转移复发或局部晚期结肠癌的主要治疗手段。长期以来，结肠癌的化疗以氟尿嘧啶为基础。近来，分子靶向治疗与化疗药物联合治疗策略取得了令人鼓舞的结果。贝伐单抗(Bevaci．zumab)是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，可抑制肿瘤血管形成。目前，美国FDA已经批准贝伐单抗与IFL或氟尿嘧啶/叶酸联合作为转移性结肠癌的一线治疗药物。国内外也已经开展了少数研究。我科自2004年5月-2007年6月采用FOLFOX联合贝伐单抗治疗转移性结肠癌患者32例。
1对象与方法

1.1 入选对象标准  32例均为经病理学确诊但未经过治疗的转移性结肠癌患者，年龄23～62岁，中位年龄54．1岁。其中5例既往曾使用过氟尿嘧啶联合亚叶酸钙的辅助化疗，1例曾接受过辅助疗。所有患者均接受了随访。全组患者ECOG评分为0～2级。如果以前接受过辅助治疗，则辅助治疗到确诊转移的时间间隔大于6个月；接受一线解救治疗之前血常规、肝肾功能检查基本正常。
1.2 治疗方案  FOLFOX化疗方案每2周1次，包括奥沙利铂85 mg/m²静脉滴注，亚叶酸钙400mg/m² 静脉滴注，一次剂量给予氟尿嘧啶400 mg/m² 并在46 h内持续泵人氟尿嘧啶2400mg/m² 。在每次行FOLFOX化疗之前，静脉滴注贝伐单抗5 mg/kg。由于严重毒性反应导致的减少剂量及治疗终止由治疗组统一决定执行并记录。
1.3 疗效和毒性评估  按照RECIST标准对每个患者进行疗效评价。记录肿瘤到进展时间(TTP)和总生存期(os)。根据CTCAE 3.0分级标准对每个患者进行不良反应评估。
1.4统计学处理  采用SPSS 11.0统计软件包，使用Kaplan—Meier法计算生存率，估计中位1vrP和中位OS。

2 结 果

2.1治疗效果  接受FOLFOX联合贝伐单抗治疗的32例中，有2l例(66%)患者由于出现了2～3级的神经毒性反应、超敏反应、疲劳感等原因而停用奥沙利铂。所有停用奥沙利铂的患者均继续接受了贝伐单抗和氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗。使用奥沙利铂的中位周期数为12次(1～22次)。使用贝伐单抗和氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的中位周期数为16次(4～63次)。
2．3 毒性反应   血液毒性反应包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。可能是得益于我们在出现2级或2级以上级别的中性粒细胞减少症的所有患者中预防性应用G—CSF进行支持治疗，严重的中性粒细胞减少症的发生率仅为9．4%(3/32例)。只有1例(3.1%)患者出现了3级血小板减少症。所有出现2级血小板减少症的患者均减小了奥沙利铂的用量。非血液系统毒性反应最常见的是神经病变(5/32例，15.6%)，腹泻(3/32例，9.4%)，呕吐(2/32例，6.3%)和手足综合征(2/32例，6.3%)。

       3级高血压是贝伐单抗最常见的毒性反应，全组患者中有8例(25%)出现了3级高血压，均为无症状性高血压，并可用ACEI或ACEI加钙通道阻滞药控制。4例(12.5%)患者出现了静脉血栓，其中3。例发展为深静脉血栓，1例发展为肺栓塞。2例(6.3%)患者发生动脉血栓，其中1例发生心肌梗死，1例发生不稳定性心绞痛。出现动脉血栓者此前均无血管病变史。
2.4有效率   按照RECIST标准 对仝组患者的疗效进行评价。CR(完全缓解)3例(9.44%)；PR(部分缓解)10例(31.3%)；总有效率(CR+PR)为40.7% 。SD患者17例(53.1%)，其中SD≥6个月患者2例(6.3%)，临床获益率(CR+PR +SD≥6个月)为47% 。PD(病变进展)患者只有1例(3.1% )。
2.5 生存分析   使用Kaplan—Meier法计算生存率。32例中，中位肿瘤进展的时间(TTP)为9.8个月(95%CI 8.3～13.5个月)。中位总生存期(OS)为22.9个月(95%CI 21.1～24.1个月)。在数据分析时，8例(25%)患者没有出现肿瘤进展(中位随访时问为23个月)，其中5例(15.6%)患者仍接受化疗。1、2、3年的生存率分别82.3%、46.8% 、32.8%。

3 讨 论

      目前，转移性结肠癌的治疗取得了巨大的进展，在氟尿嘧啶和亚叶酸钙的基础上联合应用奥沙利铂或依立替康作为化疗药物治疗转移性结肠癌，患者的TTP和0S均有很大提高。研究表明，联合应用此两类药物可使中位生存期超过20个月。最近，联合应用贝伐单抗对结肠癌的治疗产生积极的
结果。有研究表明，针对VEGF的抗体贝伐单抗使晚期或转移性结肠癌患者的生存期平均延长5个月，其几乎对各种晚期结肠癌患者都有益。大剂量氟尿嘧啶/亚叶酸、依立替康联合应用贝伐单抗比单独应用大剂量氟尿嘧啶/亚叶酸钙加依立替康使患者生存期延长了4.7个月 。在转移性结肠癌的治疗中，联合应用FOLFOX和贝伐单抗比单独使用FOLFOX作为二线治疗提高了患者的生存期和中位进展期。其他的研究也支持氟尿嘧啶和贝伐单抗之间具有协同效应，联合应用基于氟尿嘧啶的化疗方案和贝伐单抗作为一线药物治疗转移性结肠癌也日益流行。Hochster等进行的前瞻性研究表明：在71例中，联合应用FOLFOX和贝伐单抗，中位生存期为26个月。
      本研究发现，应用氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂方案联合贝伐单抗，总有效率为40.7%，中位TTP为9．8个月，中位总生存期为22.9个月。研究中出现的毒性反应和贝伐单抗及FOLFOX的不良反应一致。神经病变的发生率(15.6%)也和Goldberg等研究结果(21%) 相似。然而，在严重的中性粒细胞减少症的发生率方面，本研究结果显著低于其他研究，这可能和我们在出现2级或2级以上级别的中性粒细胞减少症的所有患者中预防性应用G—CSF进行支持治疗有关。

      晚期转移性结肠癌的5年生存率低于10%。氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案治疗的中位生存期大约12个月，最近化疗方案的更新延长了患者的中位生存量改善时间延长。目前，转移性结肠癌的一线治疗方案为FOLFOX和FOLFIRI。新的分子靶向药物联合化疗治疗转移性结肠癌是新的发展方向。本研究提示，联合使用FOLFOX和贝伐单抗作为一线药物治疗转移性结肠癌是一种有效的选择。

作者简介：李韧，女，1973年出生。硕士在读，主治医师。主要从事肿瘤临床工作。

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