本期继续特邀与《循环周刊》合作开办美国华人糖尿病学会（CADA）专栏的CADA专家马忠民教授撰稿，从独特视角来解读ADA会议，与您共同关注糖尿病、关注胰岛β细胞。
由胰岛β细胞分泌的胰岛素是控制机体能量平衡的最重要激素。目前人们已普遍接受了胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心环节这一理念，因此，揭示胰岛素分泌机制，以及胰岛β细胞增殖、再生及衰竭机制，是治愈糖尿病的关键。
本届ADA年会就干细胞如何分化为β细胞，其他器官与β细胞的通讯，β细胞的老化与再生及其对代谢需求的应对，内质网和线粒体对β细胞存活的影响，以及人和鼠的胰岛差异等诸多问题进行了广泛探讨。其中以β细胞老化与再生分子机制方面取得的重大进展最引人注目。
p16Ink4a：抑制胰岛β细胞增生能力
胰岛β细胞增生的年龄趋势
胰岛β细胞增生是一种极为重要的机制，不仅有利于保持内分泌器官胰岛的平衡，而且确保了胰岛β细胞随代谢需求变化而变化。在妊娠和肥胖状态下，由于胰岛素抵抗的出现，胰岛β细胞通过自身增殖来满足代谢需求。此外，高脂食物也可诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞扩增。
最新研究表明，这种高脂食物诱导的胰岛β细胞扩增只发生于年轻小鼠，年长小鼠的胰岛β细胞无法扩增，因此在高脂食物诱导下会出现高血糖。此外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）诱导的胰岛β细胞扩增能力也随年龄增长而减弱。
导致胰岛β细胞受年龄影响的因素
何种因素导致胰岛β细胞增生和胰岛扩增能力随年龄增长而降低呢？本届ADA年会上报告，p16Ink4a是控制胰岛β细胞增生能力随年龄增长而减弱的关键。
p16Ink4a是一种蛋白质抑制因子，可抑制细胞周期，诱导细胞老化。2006年，《自然》杂志连续发表的3篇文章已证实，p16Ink4a的表达随年龄增长而增加，并不断累积，最终造成干细胞增殖受抑制。重要的是，人类基因组关联研究表明，p16Ink4a的基因位点与2型糖尿病和胰岛素分泌损伤密切相关。此外，p16Ink4a高表达会直接减弱胰岛β细胞的再生能力。这些研究表明，p16Ink4a表达水平决定了胰岛β细胞的增殖和再生能力。
加州大学洛杉矶分校拉里·希尔布鲁姆（Larry Hillblom）胰岛研究中心主任巴特勒（Butler）教授在会议发言中指出，p16Ink4a表达水平可作为判断胰岛β细胞增殖和再生能力的生物学指标。
Bmi-1和Ezh2调控In4a/Arf基因位点
关注Bmi-1
关于p16Ink4a在胰岛β细胞中的表达水平如何被调控的问题，有2位研究者作了较为详细的解答。
In4a/Arf基因的产物是p16Ink4a 和p19Arf，前者是细胞周期蛋白（Cyclin）依赖型激酶 （CDK） 的特异性抑制因子，后者抑制MDM2泛素连接酶的活性，进而抑制肿瘤抑制蛋白p53的降解，两者作用可使细胞增生停止、老化或凋亡。
加州大学洛杉矶分校Larry Hillblom胰岛研究中心的学者报告了Bmi-1调控In4a/Arf基因位点的研究。Bmi-1是一个多冠状蛋白 （Polycomb protein），抑制In4a/Arf基因位点的表达。在老化的胰岛中，Bmi-1表达降低，失去对In4a/Arf基因位点的抑制，从而导致p16Ink4a高表达，并抑制胰岛β细胞的增殖和再生能力。
关注Ezh2
斯坦福大学的学者报告了另一种抑制In4a/Arf基因位点的多冠状蛋白因子——Ezh2，其在胰岛β细胞中的表达也随老化而降低。Ezh2基因敲除小鼠可出现p16Ink4a表达增高，使胰岛β细胞失去增殖和再生能力，因此小鼠表现为低胰岛素症和轻微的糖尿病。当用链脲菌素（Streptozotocin）特异性破坏胰岛β细胞后，Ezh2表达增高，可抑制In4a/Arf基因表达，随之出现胰岛β细胞增生和胰岛细胞量恢复。这项试验清楚地证明，激活Ezh2使之表达，可使胰岛β细胞恢复再生能力。
图 β细胞的老化、增殖与再生的分子机制
多冠状蛋白 Bmi-1和Ezh2 在老化的β细胞中表达降低，导致p16Ink4a表达增高，使β细胞失去增殖与再生能力。若能有效激活Bmi-1和Ezh2 在β细胞中表达，就可恢复β细胞的增殖能力，达到治愈糖尿病的目的。
结语
毫无疑问，对β细胞老化与再生分子机制的揭示，是胰岛生物学和胰岛素分泌领域的重大进展，进一步证实了胰岛β细胞衰竭在糖尿病发病机制中的作用。
本实验室近期研究也发现，激活肿瘤抑制蛋白p53可使细胞周期抑制因子（如p21 和p27）表达增高，从而直接抑制β细胞增殖。这些最新发现提示，激活这些多冠状蛋白，从而降低细胞周期抑制因子的表达水平，以促使糖尿病患者胰岛β细胞再生，可能是一种有效策略。 因此笔者预测，发现激活这些多冠状蛋白的因子，并揭示其激活的分子机制，将是未来几年的研究热点。同时，笔者也建议运用聚合酶链反应 （PCR）测定p16Ink4a的表达水平，作为预测胰岛β细胞增殖和再生能力的一项指标。
更多关注
抗氧化剂改善β细胞功能
肥胖和糖耐量异常（IGT）与2型糖尿病密切相关，且肥胖患者体内氧化应激反应增强是导致2型糖尿病的重要病理生理机制。抗氧化剂治疗对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的保护作用一直是国际研究热点。在本届ADA年会上，中国医科大学附属盛京医院内分泌科韩萍教授报告了α-硫辛酸（一种抗氧化剂）改善肥胖IGT患者胰岛β细胞功能的研究结果。
该研究入选12例肥胖IGT患者[体质指数为(28.9±4.4) kg/m2]，静脉滴注α-硫辛酸600 mg/d，疗程为14天，6名肥胖糖耐量正常（NGT）者作为对照组。在应用α-硫辛酸前后以高血糖钳夹试验检测各组第一时相及第二时相胰岛素分泌状况，以及空腹血脂、游离脂肪酸（FFA）和C肽水平，并通过酶联免疫方法检测8-异前列腺素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）水平，以观察氧化应激和炎症因子的变化，计算葡萄糖输注率（M）、胰岛素敏感指数（ISI）及葡萄糖处理指数（GDI）。
结果表明，肥胖IGT患者第一时相和第二时相胰岛素分泌、ISI及GDI显著低于肥胖NGT者；经α-硫辛酸治疗后，上述指标均可显著改善，其中GDI升高约54%。同时，FFA、8-异前列腺素、TNF-α和IL-6均显著下降，提示α-硫辛酸通过纠正肥胖IGT患者的氧化应激与炎症反应，达到显著改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的作用。