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重视恶性血液病整体治疗策略，准确掌握靶向生物治疗
山西医科大学学报(J Shanxi Med Univ)2006年3月，37(3
乔振华 (山西医科大学血液病研究所， 太原030001)
作者简介： 乔振华，男，1937年2月生，教授，博士生导师
中圈分类号： R55 文献标识码： A
关键词： 血液肿瘤；靶向疗法； 生物疗法
恶性血液病和恶性肿瘤一样是除了心、脑血管病外影响人类寿命的主要原因。半个世纪以来，恶性血液病治疗有了长足的进步，不少患者的生存期明显延长，生活质量有一定程度的提高。这些都是由于基础研究和临床工作者共同努力的结果。基础研究工作者对恶性血液病的生物学特性的深入研究，揭示了某些本质，为临床治疗策略的制定提供了依据，因此改善了治疗的结果。尤其是分子基因的改变为靶性治疗找到了突破点；微小残留病的认识和检测方法、手段的改进为生物免疫学的治疗指出了目标和前景。
要特别指出的是目前有的临床工作者治疗的策略还不够规范，满足于能治疗，不追求整体规范治疗提高治疗的效果，对于靶性治疗、生物免疫治疗不够重视，掌握的欠妥。
临床工作者要根据患者的确切诊断首先制订合理的整体治疗策略。无论哪种恶性血液病，正确的诊断、分型、分期是制订治疗策略的基础，同时要特别重视结合患者的年龄、体质、分子遗传学、是否耐药进行预后风险分析，治疗前确定最佳个体化的治疗策略：是治愈还是姑息治疗，究竟采用化疗，干细胞移植，诱导分化，放疗，介入，靶性治疗，生物免疫治疗哪一种或几种方法。如果采用化疗，最佳化疗方案、疗程数是首先要确定的。例如无论哪种急性淋巴细胞白血病(ALL)正确治疗策略开始是化学治疗。使用标准的诱导缓解、强烈的缓解后巩固化疗包括造血干细胞移植、维持治疗以及中枢神经系统白血病的预防。但是还要根据白血病细胞的免疫标志、分子生物学的改变选择不同的药物。B细胞者选择环磷酰胺、甲氨蝶呤；T细胞者选择阿糖胞苷、环磷酰胺；Ph染色体阳性者应该应用格列、异基因造血干细胞移植等。强烈巩固治疗方案有更多的学问。难治或复发的患者治疗困难，需要循征医学和经验医学巧妙地结合才能达到最佳效果。
1 化学治疗的原则、方法和疗程
化学治疗是恶性血液病常用的最重要的最基本的方法。白血病一般分为诱导和缓解后治疗两期。化疗的原则是早期开始、剂量要充分、细胞周期特异性和非特异性药物联合以及间隙的方法，目的是最大限度在短期内消灭尽可能多的恶性细胞，解除对于正常造血的抑制。化疗期间要加强对患者的支持治疗，包括成分血的支持、心、肝、肾等脏器的保护，尤其尽量减少消化道的不良反应，维持水电及热量的平衡，减少患者的痛苦。
化学治疗主要是消灭细胞周期内的增殖的恶性细胞，对于恶性干细胞作用小或无作用，因此其作用有一定的限制，不能无止境的化疗。长期、反复无止境的化疗只能增加毒性，增加患者的痛苦，损伤患者的免疫功能，增加感染和继发第二肿瘤的机会。有的医生甚至血液学的专家认为化疗越多越强越好。标危急性淋巴细胞白血病第一次完全缓解(CR1)后巩固、维持治疗2年半有的患者本来已经治愈，第3年甚至4年、5年还给患者化疗，属于过度化疗，不可采取。国内外资料表明，急性早幼粒细胞白血病(APL)应用全反式维甲酸和俄亚砷酸达到CR1后巩固治疗2年PML AR—a融合基因多次检查已经转阴可以停药。某些血液专家3年、4年后还给化疗。遗传学不同预后的急性髓细胞白血病(AML)开始一般采用标准的蒽环类抗生素加阿糖胞苷(DA)方案，完全缓解后除了造血干细胞移植治疗以外，用不同的方案进行巩固化疗，最好使用3—4疗程大、中剂量阿糖胞苷的化疗，1年半或2年后可以停止治疗。对于NHL患者使用CHOP方案，HL患者使用ABVD或MOPP，一般认为6—8疗程即可，可是有专家已经使用10余疗程仍然不断化疗。可能他们会说，患者疾病还没有控制。但是不更换治疗的策略，疗程再多也不会有效果，而且许多患者因为治疗过度而死亡。另外特别要注意某些药物的毒性作用。蒽环类药物的心脏毒是剂量依赖性的和非依赖性的，有急性、亚急性、慢性和迟发性毒性。本组某些患者由于剂量过大、监测不当导致死亡。大剂量的甲氨蝶呤肝脏毒性，长春新碱的神经系统毒性都是很显著的。
总之，化学治疗是重要的治疗方法，但要掌握正确的策略，治疗的强度要适当，要恰到好处。同时密切关注药物的毒副作用。
2 恶性血液病的靶向治疗
分子靶向治疗是当今肿瘤治疗的一次革命。它不只是化疗和干细胞移植的补充，而且是一种选择性强、攻击目标准确、毒副作用很低的创新性的一种治疗。分子靶向治疗是近几年来恶性肿瘤治疗的重大突破之一，最典型的例子是全反式维甲酸(ATRA)治疗APL，格列卫(imatinib)治疗慢性髓性白血病(CML)。靶向治疗的机制可以分为两种。
2．1 针对肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、分子(靶点)，设计相应的物质起到特异性作用，包括诱导分化或促进凋亡、提高抑制癌基因的水平等。
2．2 针对恶性细胞表面表达特征性的抗原分子，依此作为靶点，应用单克隆抗体、补体介导的细胞毒作用杀灭肿瘤细胞。前者除ATRA治疗APL、imatinib治疗CML外还有用亚砷酸(ATO)治疗AML、多发性骨髓瘤(MM)、Fit一3+的患者Flt一3激酶抑制剂CEP一701体外试验有效。法尼酰转换酶抑制剂(Fr)Rl15777也可以使用治疗 L。G3139为抗Bcl一2的反义寡核甘酸可以用于多种耐药的恶性细胞。多发性骨髓瘤患者应用蛋白酶体抑制剂万珂(Velcade)可抑
制细胞周期和诱导细胞凋亡已经证明有30％ 的晚期难治的患者有效，使用c—kit抑制剂SU5416治疗L部分患者有效，另外有研究证明95％AML患者至少有一种基因高度甲基化，75％有两种甲基化，ALL、骨髓增生异常综合征(MDs)都有P15、P16、ER等基因的异常甲基化，因此可以用去甲基化的药物治疗，目前有效的药物有5一杂氮脱氧胞甘等。后者有anti—CD20(美罗华)治疗淋巴瘤、anti—CD52(compathIH)治疗淋巴增生性疾病，anti—CD33(myelotarg)、anti—CD13单抗治疗AML、anti-CD4 anti—CD8单抗治疗有关的疾病。分子靶向治疗有时会出现意想不到的效果，近前本组用万珂治疗一例晚期多发性骨髓瘤患者，治疗前恶性浆细胞70％以上，单克隆球蛋白(IgG)110 g／L，治疗后两项指标都降到正常范围，患者又可以恢复工作。
迄今为止分子靶向治疗仍然是一种新兴的研究领域，除ATRA治疗APL、imatinib治疗CML外，其余仍为二线治疗或作为难治复发患者的治疗。从前瞻的角度讲配合一线治疗可能会提高疗效。
3 生物调节治疗一免疫治疗
微小残留病是缓解期恶性血液病复发的主要原因。各种恶性血液病经过正规的化疗大多数患者体内大量的恶性细胞被消灭，但是几乎不可能彻底根除所有的恶性细胞，必然残留一定数量的周期外的不能被杀灭的细胞，传统的方法是继续化疗盲目杀灭，其结果肿瘤细胞没有消灭，而正常组织破坏严重，患者不仅经受不必要的痛苦而且生存期缩短。生物调节治疗一免疫治疗是20世纪50年代开始的治疗方法，多年来由于研究的不深入，针对性不强，疗效很不理想，因此没有发展起来。近十余年来医学基础和临床工作者尤其是免疫学工作者越来越认识到机体的免疫功能在肿瘤发生发展中的重要性，发现恶性血液病患者发病时和化疗期间其免疫功能明显损伤，这是无法回避的。化疗到一定的程度即达到微小残留病期，此时机体的免疫功能肯定低下但肿瘤的负荷也大大减少。此时如果停止打击性强的化疗，调动和调节以及另外增强机体的免疫能力，配合一些其他疗法消灭残留的恶性细胞可能达到明显的疗效。
近3年来本组研究观察了20余例治疗后缓解期的患者，治疗前分别了解患者的肿瘤的负荷和细胞免疫功能，在此基础上，一组采用化疗，另一组采用DC-CIK为主的过继免疫治疗，两组比较结果发现后者的痛苦少，复发率低，生存期明显延长。虽然观察的时间短，病例数不够多，但初步的结果表明，生物调节治疗选择应用在适当的时间、病期、适当的患者可能有稳定疾病，延长患者的生存期甚至达到治愈的可能性。
参考文献
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