孙春秋 杨勤萍
【摘要】为评价米诺地尔治疗女性雄激素性脱发的安全性和有效性，检索中国生物医学文摘数据库、网络数据库PubMed、Ovid、web of Science、UMI、elsevier以及Cochrane图书馆的临床对照试验资料库，搜集相关的随机对照试验，对其逐个进行质量评价，并进行Meta一分析。结果：纳入4个高质量的研究，共治疗606例患者。对治疗有效率的Meta一分析结果显示：米诺地尔与安慰剂比较(患者评价)，OR合并=1．98[95％ CI(1 43 2 74)，P<0．0001]；米诺地尔与安慰剂比较(调查员评价)，0R合并=2．31f95％ CI(1．65～3．24)，P<0 00001]。脱发评估区域1 cm2非毳毛计数的Meta一分析表明：米诺地尔与安慰剂比较(第32周)，wMD =18．00[95％ CI(5．10～30．90)，P=O．006]；米诺地尔与安慰剂比较(32周和0周的均数变化)，wMD合 =14 88[95％ CI(7 46—22．31)，P<0．0001]。所有的研究均未发现严重的副作用。结论：外用2％米诺地尔治疗女性雄激素性脱发是安全、有效的。
【关键词】米诺地尔； 雄激素性脱发； 随机对照试验； 系统评价； Meta一分析
美国食品药品管理局(VDA)1996年批准普强公司生产的米诺地尔(minoxidil)搽剂用于治疗斑秃和雄
激素性脱发。目前我国也有浓度为5％和2％ 的米诺地尔制剂用于临床。虽然国内外也有少量米诺地尔治疗女性雄激素性脱发的临床研究报道，但尚未对这些试验进行严格的系统评价。为取得米诺地尔治疗女性雄激素性脱发的有效性和安全性的证据，我们对以中文和英文发表的有关随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)进行了系统评价。
1 资料和方法
1．1 研究的纳入标准
1．1．1 文献的选择标准 ① 国内外1990 2006年以中、英文发表的关于米诺地尔治疗女性雄激素性脱发
的相关文献；② 研究的设计方案为RCT；③ 文献质量评价为高质量者(Jadad评分3分以上)。
1．1．2 患者的纳入标准 ①具有同等的脱发程度(Ludwig分级I或II级)；② 相同年龄段的患者(18-45岁)；③一般情况良好的患者(既往无心脏性、系统性、头皮疾病)，研究前的3个月内未用过可能会影响头发生长的任何药物(抗高血压药物、激素、细胞毒性药物、具有抗雄激素作用的药物，等等)。
1．1．3 干预措施 治疗组脱发区外用米诺地尔(每天2次，每次1 mL)；对照组外用安慰剂(方法同上)。
1．1．4 结果指标 用精确照像技术计数1 crn2脱发评估区域非毳毛数；调查员和患者评估(根据随访时
头顶区拍的大体照片，以改善(头发增多)或无改善(无变化或减少)计；文字描述副作用。
1．2 资料检索
以“米诺地尔”、“女性”、“雄激素性脱发”检索中国生物医学文摘数据库(CBM)；以“minoxidil” “female” “randomized controlled clinical trials”检索网络数据库PubMed、Ovid、Web of Science、UMI、elsevier以及Cochrane图书馆的临床对照试验资料库( e Cochrane Central Register of Controlled TriMs)。通过Google等搜索引擎在查找互联网上相关文献、检索中文期刊网、检索复旦大学医科图书馆馆藏书目或通过馆际文献传递服务等获取文献全文。
1．3 资料提取和质量评价
由两名评价员独立提取资料，意见不一时通过讨论解决分歧。文献质量评价采用Jadad评分(满分5分，1—2分为低质量研究，35分为高质量研究) 。
1．4 统计学处理
采用Cochr~e协作网提供的Rev．Man 4．2进行统计分析。计数资料计算比值比(odds ratio，OR)，度量衡单位相同的连续变量计算加权均数差值(weighted mean diference，WMD)。进行各试验结果间的异质性检验(以P<0．05为检验水准)。研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta一分析；反之则采用随机效应模型进行Meta一分析，并尽可能找出异质性的来源。上述结果均用95％ 的可信区间表示(95％ confidence interval，95％ CI)。
2 结果
最初共检出文献32篇，其中英文31篇，中文1篇。通过阅读标题、摘要和原文，最终4篇英文RCT
纳入系统评价。纳入研究的特征(见表1略)。
2．1 毛发改善情况(患者评价)(见图1略)。
计有4个试验包括606例患者，异质性检验(test for heterogeneity)，x2=0．81，P=0．85，采用固定效应模型进行Meta一分析，合并后的OR为1．98，95％ CI(1．43—2．74)，P<0．0001。结果表明米诺地尔能促进生发。
2．2 毛发改善情况(调查员评价)(见图2略)。
计有4个试验包括606例患者，异质性检验，X2= 2．18，P=0．54，采用固定效应模型进行Meta一分
析，合并后的OR为2．31，95％ ci(1．65～3．24)，P<0．0000]。结果表明米诺地尔组能促进生发。
2．3 随访32周后1 cm2脱发评估区域非毳毛计数(见图3略)。
计有4个试验包括578例患者，异质性检验，X2= 1．21，P=0．55，采用固定效应模型进行Meta一分
析，合并后的WMD为14．88，95％ cI(7．46～22．31)，P<0．000]。结果表明米诺地尔能促进生发。
2．4 两组1 cm2脱发评估区域非毳毛计数均数的变化(见图4略)。
计有2个试验包括56例患者，异质性检验，X2=2．65，P=0．10，采用固定效应模型进行Meta一分析，合并后的WMD为18．00，95％ CI(5．10～30．90)，P=0．006。结果表明米诺地尔能促进生发。
3 讨论
本系统评价纳入的研究均是随机、双盲、安慰剂对照的试验，结果表明：外用2％米诺地尔治疗女性雄激素性脱发疗效确切。无论是患者或调查员的主观评价还是脱发区的非毳毛计数评价，米诺地尔都显示出良好生发作用。
在受试者的特征方面，4个纳入的研究中均为脱发程度为Ludwig I或Ⅱ级的18～45岁的女性。因此，对于更大程度的脱发外用米诺地尔的疗效说服力不强，有待于进一步的研究。
大多数研究中米诺地尔为2％。李茂超等 研究提示，3％米诺地尔控制脱发的效果可能更明显，头发生长可能更快；Lucky等 的一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究显示，5％米诺地尔较2％的米诺地尔有更好的疗效，药物相关的不良反应如多毛症、皮炎(表现为刺痛感／灼热感、瘙痒、发干／头皮屑增多)等亦增加。异质性检验显示，4项评价指标涉及的结果间均存在良好的同质性，这与受试者的纳入特征有关。在4个试验中，都采用脱发区1 cm2非毳毛计数为观察指标，不过，由于评价方法不尽相同(如Devillez等的研究中脱发区非毳毛计数均数变化的标准差无从查找)，对本次Meta一分析的质量有所影响。在4个纳入的研究中，均未见有临床意义的实验室检查和生命征的变化，局部不良反应多轻微。在Jacobs等 的研究中，米诺地尔组有1例发生头皮毛囊炎。在Devillez等 的米诺地尔组有1例发生头面部的接触性皮炎(痊愈2周后的斑贴试验证实对米诺地尔过敏)。
外用米诺地尔促进头发生长的机制尚未明确，目前的研究提示其主要作用于毛发周期(诱导生长期或延长生长期)，通过逆转毛囊最小化的过程或(和)减慢脱发的进展促进毛发生长 。Hart等 的研究发现，米诺地尔可能通过调节某些因子(如ERK、Akt、Bcl一2、Bax)的表达而促进毛乳头细胞的增殖并抑制其凋亡来延长毛发的生长期。
综上所述，目前的资料表明，轻到中度的女性雄激素性脱发外用2％米诺地尔治疗是安全、有效的。