芮达说明书

【药品名称】
通用名称：帕利哌酮缓释片
商品名称：芮达
英文名称：pailperidone extended-release tablets
汉语拼音：pailipaitong huanshi pian

【成份】
活性成份：帕利哌酮。

【性状】
本品为白色薄膜衣片，或浅褐色薄膜衣片，或粉红色薄膜衣片。

【适应症】
帕利哌酮缓解释片适用于精神分裂症急性期的治疗。

【规格】
3mg\6mg\9mg

【用法用量】
本品推荐剂量为6mg，一日一次，早上服用，超始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是较高剂量具有较大的疗效。但必须权衡，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，甘些患者可能从最高12mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，堆荐采用每次3mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12mg/天。

【不良反应】
1会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率
2脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性粗神症老年患者
3抗精神病药恶性综合征
4QT间期延长
5迟发性运动障碍
6高血糖和糖尿病
7高催乳素血症
8胃肠梗阻的可能性
9体位性低血压和晕厥
10可能的认知和运动功能障碍
11癫痫
12吞咽困难
13自杀
14阴茎异常勃性
15血栓性血小板减速少性紫癜
16体温调节功能破坏
17止吐作用
18帕金森症或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高
19影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症

【禁忌】
已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。其中本品属于利培酮的代谢产物，因此禁忌用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分过敏的患者中。

【注意事项】
会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率
与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗的痴呆相关性精神病老年患者的死亡危险性会增高，本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
还未在妊娠妇女中对本品进行充分及良好对照的研究。只在潜在的益处大于可能对胎儿的危险的情况下，方可在妊娠期间使用本品。
已经报告，在妊娠的最后三个月使用第一代抗精神病药物，新生儿可能发生锥体外系症状。这些症状通常具有自限性。但不清楚在接近妊娠结束时服用帕利哌酮是否会导致类似的新生儿体征和症状。
分娩
本品对分娩的作用尚不明确。
哺乳期母亲
帕利哌酮为9-羟利培酮，是利醅酮的活性代谢产物。在动物研究中，利醅酮和9-羟利培酮可经乳汁分泌。利醅酮和9-羟利培酮可经人乳汁分泌。因此，在将本品给予哺乳期女性时，应小心用药。用药时要权衡母乳喂养的已知益处和婴儿暴露于帕利哌酮的未知危险。

【儿童用药】
本品在年龄<18岁患者中的安全性和有效性尚未明确。

【老年用药】
在114位老年精神分裂症受试者（年龄≥65岁，其中21位患者年龄≥75岁）进行的6周安慰剂对照研究中对本品的安全性、耐受性和疗效进行了评估。研究中，受试者接受了剂量灵活的帕利哌酮（3mg-12mg，一日一次）。此处，少数≥65岁的受试者参加的6周安慰剂对照研究中，成年精神分裂症受试者接受了固定剂量的帕利哌酮（3mg-15mg，一日一次）。
总的说来，在所有参加本品临床研究的受试者中（n=1796），包括接受了帕利哌酮和安慰剂的受试者，其中125（7.0%）人年龄≥65岁，22人（1.2%）年龄≥76岁。在这些受试者和年轻受试者间，从总体上未观察到安全性和有效性的差异，而且在老年和青年患者中，其他报告的临床经验也未显示确定的药物反应差异，但无法排除某些老年患者具有较高的药物敏感性。
已知该药物主要通过肾脏排泄，因此，中重度肾损害患者会出现清除率下降，该类患者应减少药物剂量。由于老年患者更易出现肾功能下降，因此在剂量选择上应加倍小心，有时可能需要监测肾功能。

【药物相互作用】
本品对其他药物的影响
考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用，本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。
由于这些潜在的作用会诱导产生体位性低血压，因此在本品和其他具有改作业的治疗药物伊通使用时可能会出现累积效应。
帕利哌酮预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2,CYP2A6,CYP2C8/9/10,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4和CYP3A5等亚型代谢药物代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢之药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。
在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物转运。
其他药物对本品的影响
帕利哌酮不是CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP2D6和CYP3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体外研究页尾显示在这些酶的作用下，代谢水平降低，在总机体清除中只占很少的一部份。
帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢。在于健康受试者进行的相互作用研究中，在给予单剂量3mg帕利哌酮的同时给予20mg/帕罗西丁（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% CI:4,30）。没有对较高剂量的帕罗西丁进行研究。临床相关性还不清楚。

【药物过量】
人体经验
帕利哌酮药物过量的经验比较有限，在上市前试验中报告的少数药物过量病例中，估计最高摄入量为405mg。观察的体征和症状包括锥体外系症状和步态不稳。其他可能出现的体征和症状包括：帕利哌酮已知药理学作用扩大所致体征和症状，即困倦和镇静、心动过速和低血压以及QT间期延长。
帕利哌酮是利醅酮的主要活性代谢产物。利醅酮使用中报告的药物过量经验请参加利醅酮说明书的药物过量部分。
药物过量控制
目前还没有特异性的帕利哌酮戒毒药，因此，一旦出现药物过量，应给予适当的支持疗法，并进行密切的医学监护，直至患者康复。在评价治疗需要和康复情况时，应考虑药物缓释的热型，同时考虑是否涉及多种药物使用。
出现急性药物过量时，应建立并维持气道通畅，确保有足够的氧气供应和通气。应考虑洗胃（如果患者意识散失，应考虑在插管后进行）以及和缓泻剂一同给予活性碳吸附剂。
药物过量可能会导致头颈部迟钝、癫痫或张力障碍、产生吸入危险、诱导呕吐。
应立刻给予心血管监护，包括持续的心电图检测，防止可能出现的心律失常。如果给予抗心律失常药物治疗，理论上，急性服用帕利哌酮药物过量的患者服用吡二丙胺、普鲁卡因胺和奎尼丁会出现积累性QT间期延长的危险。类似的，溴苄胺的α受体阻断特性也可能会使帕利哌酮出现累积效应，导致有问题的低血压。
应通过适当的措施治疗低血压和循环衰竭，如静脉输液和/或拟交感神经药（不应使用肾上腺和多巴胺，否则该类药的β激发作用可能加重帕利哌酮所诱导的α阻断作用产生的低血压）。如果出现严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱药。

【药理毒理】
药理作用
帕利哌酮是利醅酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺2（5HT2A）受体拮抗联合介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
毒理作用
遗传毒理：
帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时，雌性大鼠生殖力未见影响。但是在该剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些剂量未受影响，该剂量按mg/平方米推算，相当于人最大推荐剂量的一半。
雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利醅酮在犬和人体中或广泛转换为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中，所有测试剂量下均可见血清睾酮减少，精子活力或浓度下降。停药后2个月后，血清睾酮和精子相关指标部分回复，但仍处于降低水平。
妊娠大鼠和家庭于主要器官形成期经口给药帕利哌酮，最高测试剂量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/平方米推算，相当于人最大推荐剂量的8倍）下未见胎仔畸形发生率增加。
利醅酮在大鼠和人体内广泛转化为帕利哌酮。大鼠利醅酮生殖毒性试验中，在给药剂量按mg/平方米推算低于人最大推荐剂量时，可见幼仔死亡率增加。
致癌性
尚未进行帕利哌酮致癌性研究。

【药代动力学】
药物代谢动力学
单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度。在推荐剂量范围内（3mg-12mg），给药后的帕利哌酮药物代谢动力学与剂量成正比。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。
给予本品后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰：谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。
与利醅酮的速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12mg，每日一次（作为缓释片给药）和利醅酮速释片4mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释制剂的波动指数为38%，而利醅酮速释制剂为125%。

服用本品后帕利哌酮的(+)和(-)对映异构体会相互转化，稳态时两者AUC的比例大约为1：6.
吸收和分布
服用本品后帕利哌酮口服绝对生物利用度是28%。
根据人群分析，帕利哌酮的表观分布容积是487L，外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是74%。
代谢和清除
尽管体外研究提示，CYP2D6和CYP3A4参与了帕利哌酮的代谢，体内结果提示这些同功酶在帕利哌酮的总体清除中只起了有限的作用。
5位健康自愿者口服单剂1mg碳14标记的帕利哌酮速释制剂一周后，给药量的59%（范围：51%-67%）以原形从尿中排出，32%（26%-41%）的剂量为代谢产物被收回，6%-12%的剂量没有被收回。尿中大约有80%的放射活性物质，粪便中大约11%。已经在体内研究中证实有4种代谢途径，没有一种超过给药量的10%；脱羟基作用，羟化作用、脱氢作用和苯并异唑裂解。
人群药物代谢动力学分析发现帕利哌酮在CYP2D6底物强代谢者和弱代谢者之间无暴露量或清除率差异。
肾损害患者
中度和重度肾损害患者应当减少本品的剂量。
肝损害患者
在中度肝损害（Child-Pugh分类B）受试者中进行的一项研究显示，帕利哌酮的血浆浓度近似于健康受试者，但总的帕利哌酮暴露量降低，因为蛋白结合率下降。因此，轻中度肝损害患者不需要进行剂量的调整。还没有在中度肝损害患者中对本品进行研究。
老年人
不推荐仅根据年龄调整剂量。但是，由于肌酐清除率会随着年龄的增长而降低，所有老年人有必要调整剂量。
种族
不推荐根据种族调整剂量。在日本人和白种人中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。
性别
不推荐根据性别调整剂量。在男性和女性中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。
吸烟
不推荐根据吸烟调整剂量。根据利用人肌酐进行的体外研究数据，帕利哌酮不属于CYP1A2的底物，因此吸烟不应该会对帕利哌酮的药物代谢动力学产生影响。

【贮藏】
遮光，密闭保存。

【包装】
包装材料：铝/塑泡罩板 或 铝/铝泡罩板
包装规格：7片/盒，28片/盒

【有效期】
24个月

【执行标准】
进口药品注册标准JX20080051

【进口药品注册证书】
3mg：H20080549
6mg：H20080550
9mg：H20080551

【生产企业】
企业名称：ALZA Corporation