——葛兰素史克专家会纪要

2009年6月23-24日，葛兰素史克（GSK）公司总部的糖尿病医学总监、英国剑桥大学糖尿病治疗中心顾问安伯瑞（Ambery）教授就RECORD与BARI 2D研究结果，分别在上海和北京与来自全国的内分泌专家进行了较全面深入的研讨交流。

  关于RECORD研究

   研究背景

　RECORD研究旨在评价罗格列酮联合二甲双胍或磺脲类药物治疗对2型糖尿病患者心血管疾病的影响是否优于二甲双胍联合磺脲类治疗。这项为期6年的研究于2009年结束。

   研究方法

　RECORD研究是一项开放性研究，由包括欧洲、澳大利亚、新西兰在内的23个国家、338个临床医学中心共同完成，共4447例平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.9%的2型糖尿病患者（单独使用二甲双胍或1种磺脲类药物）随机加用罗格列酮（n=2220），或采用二甲双胍联合磺脲类治疗（n=2227）。所用药物依据HbA1c 7.0%为治疗达标值而调整剂量。当HbA1c>8.5%时，加用第3种降糖药物，其中罗格列酮组加用口服降糖药，对照组（二甲双胍联合磺脲类）加用胰岛素（图1）。

　主要研究终点比较了罗格列酮组与阳性对照组首次发生心血管住院或心血管死亡的时间。引起心血管住院的事件包括心肌梗死（心梗）、心力衰竭（心衰）、卒中、不稳定性心绞痛、短暂性脑缺血发作、计划外的心血管血运重建术、截肢或其他任何确定的心血管原因。导致心血管死亡的原因包括心梗、心衰、卒中、猝死、其他急性血管事件或其他心血管死亡及不明原因死亡。

  研究结果

　与其他降糖药相比，罗格列酮是否增加了心血管事件住院和死亡风险？RECORD研究很好地回答了这一问题。

　就主要终点（心血管住院或心血管死亡）而言，罗格列酮组的风险比（HR） 为0.99 （P=0.93），与对照组6年累计事件发生率也基本一致（图2、3）。

　对次要终点（死亡风险）进行分析后发现，罗格列酮组全因死亡HR为0.86，心血管死亡HR为0.84，与对照组相比均无显著差异，但结果更有利于罗格列酮组。罗格列酮组心梗HR为1.14，卒中HR为0.72，心血管死亡、心梗或卒中的复合终点HR为0.93，也较对照组无显著差异。上述结果均表明，罗格列酮对心血管事件的影响与二甲双胍和磺脲类相比无显著差异。

　此外，在研究结束时，罗格列酮显示出优于经典药物（二甲双胍和磺脲类）对血糖控制的优势，患者HbA1c水平分别较磺脲类及二甲双胍治疗组降低0.29%及 0.26%，并体现出长期益处。

   关于BARI 2D研究

    研究背景

　2型糖尿病和稳定性缺血性心脏病患者发生不良心脏事件的风险较高，这些患者的最佳治疗方案尚不明确。BARI 2D研究旨在观察缓解胰岛素抵抗能否延缓冠脉疾病的进展，以及合并轻度心血管症状的2型糖尿病患者早期接受血运重建能否降低5年死亡率，以期指导临床实践应如何制定治疗策略，使糖尿病、有心肌缺血证据和广泛多支血管疾病的患者，能从即刻血运重建中获益。

    研究方法

　BARI 2D研究于2001年1月至2005年3月进行，入选49个临床中心的2368例2型糖尿病患者，冠脉造影证实患者合并稳定性冠心病。平均随访5.3年后，92.7%的患者按计划完成了研究。主要终点为死亡或死亡、心梗、卒中的复合终点。患者在入选及造影后，由心脏病专家根据其临床及血管造影情况选择血管成形的方法，随机分为冠脉旁路移植术（CABG）组或经皮冠脉介入术（PCI）组。入选患者同时接受了胰岛素增敏剂或含胰岛素和（或）其他药物在内的胰岛素供给治疗，以达到HbA1c < 7.0%的目标值。

　6个月内，95.4%的血运重建组患者接受了PCI或CABG，此后13.0%的药物治疗组患者接受了血运重建术。但在第5年时，42.1%的药物治疗组患者最终接受了PCI或CABG。PCI亚组有20.7%的患者为多支血管病变，34.7%置入了药物洗脱支架，56.0%置入了裸金属支架，其余9.3%未置入支架。3年时，近90%血糖控制达标的患者服用了分配的药物，43.4%的胰岛素增敏剂组和11.8%的胰岛素供给组患者需交叉服药，以使HbA1c达到目标值。胰岛素供给组多应用胰岛素和磺脲类，而胰岛素增敏剂剂组多应用二甲双胍和罗格列酮。

    研究结果

　CABG亚组分析表明，血运重建组卒中率显著低于药物组（22.4%对30.5%）。胰岛素增敏剂显示出对CABG患者的积极影响，该组患者卒中率仅为18.7%，而药物治疗组为32.0%，但PCI亚组患者进行血运重建无上述优势。

　除严重低血糖在胰岛素供给组发生率显著高于胰岛素增敏剂组（9.2%对5.9%）外，各组不良事件及严重心血管事件发生率无显著差异。在随机接受即刻血运重建的患者中，胰岛素增敏剂组与胰岛素供给组的死亡、非致死性心梗或卒中风险均无显著差异。因此，对于众多合并轻型冠心病的2型糖尿病，且更适于接受PCI的患者而言，与药物治疗相比，即刻血运重建并不能降低心血管事件风险。5年随访显示，这部分患者接受最佳药物治疗联合或不联合即刻血运重建（CABG或PCI）后，其死亡率和主要心血管事件发生率相似。胰岛素增敏剂和胰岛素供给药物对于糖尿病伴稳定性冠心病的患者均有良好的血糖控制效果。

    国内专家意见

    关于心血管安全性 罗格列酮的安全性经RECORD与BARI 2D研究所验证，使患者应用该药更加放心；RECORD研究的亮点在于选用阳性药物作对照，可信度高（优于PROACTIVE研究中的安慰剂对照）；次要终点（尤其是卒中）发生率有所降低，对中国这样一个卒中高发国的2型糖尿病患者有一定意义。因此，运用RECORD研究所提供的循证医学证据，可消除有关罗格列酮安全性问题的质疑。

    关于罗格列酮的降糖疗效 RECORD研究证实了糖尿病终点进展试验（ADOPT）的结果，证实了罗格列酮在长期降糖方面的优势，该药无论单独还是联合用药都有长达5年的降糖证据。由英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果可知，长期降糖能带来减少微血管病变的获益。

　RECORD研究还表明，罗格列酮能一定程度降低胰腺癌风险，此外对照组患者其他肿瘤的发生率更高。

   总之，国内专家的上述看法有待在相关临床实践中得到验证与完善