中国现代神经疾病杂志2007年2月第7卷第1期
曾丽莉 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科；
陈生弟 上海交通大学医学院帕金森病诊疗与研究中心
帕金森病为一中老年人常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病，主要由于黑质致密区多巴胺能神经元变性导致黑质一纹状体通路多巴胺神经递质明显减少而发病。左旋多巴替代疗法虽然在帕金森病初期能有效地改善I临床症状，但长期应用后疗效衰退并引起症状波动、运动障碍和精神症状等并发症。多巴胺受体激动药具有克服上述左旋多巴的不足，延缓左旋多巴治疗的开始时间并加强其治疗效果。根据多巴胺受体激动药的化学性质可将其分为麦角碱类和非麦角碱类，前者临床常用药物有溴隐亭、培高利特、卡麦角林、麦角乙脲等，后者包括阿朴吗啡、吡贝地尔、罗匹尼罗和普拉克索等。其中，新型非麦角碱类多巴胺受体激动药普拉克索，具有高度选择性地作用于多巴胺能D2和D3受体之作用，该药由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司开发并于1997年5月获得美国食品药品管理局批准在美国上市，目前已经逐渐得到神经科专科医师的认可，并成为治疗帕金森病的一线药物之一。
普拉克索(pramipexole)的化学名称为2一氨基一4，5。6，7一四氢一6．丙基氨苯噻唑二盐酸盐(2一amino一4，5，6，7-tetrahydro一6一propyl—amino—benzthiazole—dihy—drochloride)，商品名为森福罗，其相对分子质量为211．33。
一、药物代谢动力学
普拉克索口服后，在肠道快速完全吸收。2h达到峰值浓度，绝对生物利用度约为90％ ，食物对该药物的吸收无明显影响，但延迟1 h达到最大血浆浓度。半衰期为8～12h，90％的药物以原型通过。肾脏排泄。随着年龄的增长，药物半衰期延长、清除率下降：由于该药物的代谢不经过肝脏细胞色素P450酶作用，故血浆蛋白结合率较低，仅约l5％，所以药物之间的相互作用很小。
二、药物效应动力学
普拉克索为新型非麦角碱类、高度选择性多巴胺受体激动药，对不同多巴胺能受体的亲和力依次为D3>D2>D4，对多巴胺能D3受体的亲和力为D2受体的7倍，对仅肾上腺素能受体和5一羟色胺能lA(5一HT1A)受体呈低亲和力，而对多巴胺能Dl和D5受体、B肾上腺素能受体、毒蕈碱、苯二氮革类、腺苷、兴奋性氨基酸以及其他5一羟色胺能受体无作用。研究发现，普拉克索通过激动多巴胺能D2受体而改善帕金森病患者的临床症状，通过激动D3受体而缓解患者的抑郁情绪；同时还通过抑制氧化应激反应、减少自由基产生、增加Bcl一2蛋白、抑制细胞凋亡[1]和阻断谷氨酸兴奋性毒性作用所介导的多巴胺能神经元变性通路[21，调节多巴胺转运[3]以及激活神经营养因子活性等机制而产生神经保护作用；采用单光子发射型计算机体层摄影术(SPECT)对帕金森病患者进行的长期随访研究结果证实，普拉克索具有延缓黑质神经元变性的作用[4]。
三、临床应用
1．早期帕金森病患者的治疗
由于左旋多巴长期使用存在疗效衰退以及引起症状波动、运动障碍和精神症状等不良反应， 目前对早期帕金森病患者特别是对年轻型帕金森病患者的治疗，提倡首选多巴胺受体激动药，尽量延缓左旋多巴开始治疗的时间。一项对335例轻至中度帕金森病患者进行的平行双盲对照多中心临床试验结果表明，在未予以任何基础药物的前提下采用普拉克索(4．50 mg／d)与安慰剂空白对照治疗24周后，发现普拉克索组早期帕金森病患者帕金森病统一评价量表(UPDRS)Ⅱ和Ⅲ评分较对照组明显改善，提示多巴胺受体激动药普拉克索可有效地缓解帕金森病患者的临床症状，对治疗早期帕金森病者安全有效嘲。Hubble等[6]设计的平行安慰剂对照临床试验与前者有所不同，所有符合纳入条件的帕金森病患者均以司来吉兰(10 mg／d)作为基础治疗药物，随后分别纳入普拉克索组(4．50 mrdd)或安慰剂对照组，治疗9周后进行相关量表评分，结果同样显示普拉克索能够改善早期帕金森病患者的UPDRS11评分(P=0．002)。
为了进一步探讨不同剂量普拉克索的治疗效果及耐受性的差异，一项264例早期帕金森病患者参与的多中心、多剂量平行双盲安慰剂对照I临床试验将受试者随机分为5个剂量组，即1．50 mg／d、3．O0 mg／d、4．50 mg／d、6．O0 mg／d和安慰剂，6周内剂量递增至治疗剂量，维持治疗4周，10周后进行UPDRS评价。结果再次证实，普拉克索对早期帕金森病患者有效并能改善总UPDRS评分的20％ ，与对照组相比差异有统计学意义(均P<0．05)；而在耐受性方面，随着剂量的增大不良反应逐渐增多，安慰剂组98％的受试者可耐受并完成试验，而普拉克索1．50 mg／d、3．00 mg／d、4．50 mg／d和6．00 mg／d等4组受试者耐受并完成试验者，分别为81％ 、92％、78％和67％，其中大剂量组(6．00 mg／d)嗜睡人数明显增多，呈明显的剂量依赖关系171。
2004年，在美国和加拿大的22个医疗中心进行了关于普拉克索与左旋多巴疗效的多中心双盲平行随机对照临床试验，共301例早期帕金森病患者被纳入该项试验，其中151例随机接受普拉克索1．50 mg／d和卡比多巴／左旋多巴空白药物，150例随机接受卡比多巴／左旋多巴25／100 mg和普拉克索安慰剂治疗，10周内可以根据患者临床症状的改善程度而逐渐递增药物剂量。随访4年后，发现普拉克索组与左旋多巴组受试者发生运动障碍的比例为24．49％ VS54．00％ ；疗效减退发生率为47．00％ VS 62．70％ ，明显低于左旋多巴组；而左旋多巴组与普拉克索组发生冻结现象的比例为25．30％VS 37．10％；此外左旋多巴组受试者水肿、嗜睡等不良反应的发生率也均低于普拉克索组，且运动症状改善率亦优于后者，但二者生活质量评定并无差异[8]。其中82例患者在试验过程中接受SPECT检查，客观评价疾病早期选择服用普拉克索或左旋多巴46个月后对多巴胺能神经元变性的影响，结果显示普拉克索组碘一2B甲酯基3p(4碘苯基)托烷[( I)26一carmethoxy一3B(4一iodopheny1)tropane，( I)B—CIT]纹状体摄取衰减较左旋多巴组少，22个月后7．10％(9．00％) VS 13．48％(9．56％)(P=0．0O4)，34个月后10．89％(11．78％)VS19．55％ (12．40％ )(P=0．009)，46个月后16．00％(13．22％)vs25．45％(14．10％)(P=O．010)，并且其衰减率与46个月时的UPDRS评分呈负相关(r=一0．400；P=0．001)，提示长期应用左旋多巴对多巴胺能神经元的损害可能大于普拉克索[9]。
2006年也有人进行了类似的临床观察，但主要通过健康相关生命质量(HRQOL)评分进行评价，纳入的301例早期帕金森病患者，随机分为两组，分别服用左旋多巴和普拉克索4年，每3个月定期随访1次[10-11]。结果显示，两组受试者治疗初期3-6个月的评分均有所改善，说明两种药物任选其一单独应用在帕金森病早期治疗中同样有效；但第2～4年评分则呈下降趋势，左旋多巴组受试者的帕金森病症状改善较普拉克索组明显，而普拉克索组发生症状波动及运动障碍等并发症的概率明显低于前者，再次提示这两种药物在治疗早期帕金森病患者时各有优劣，侧重点有所不同。总之，在帕金森病的早期单独应用普拉克索治疗较左旋多巴同样安全有效，并可以延迟左旋多巴开始治疗的时间，可能起到延缓帕金森病病情发展的作用，同时可减少或避免因使用左旋多巴而导致的症状波动或运动障碍并发症。
2．晚期帕金森病患者的治疗
当疾病发展至晚期，多采用左旋多巴和多巴胺受体激动药联合治疗，后者可在一定程度上减少左旋多巴的剂量并降低不良反应的发生率。有研究表明，普拉克索与左旋多巴联合治疗已出现运动障碍的晚期帕金森病患者，1l周后普拉克索可使左旋多巴的剂量减少30％ ，并明显改善处于疾病后期的“关”期状态[12]，降低左旋多巴引起的运动障碍、症状波动及精神症状等不良反应的发生率[13]。2001年进行的一项关于晚期帕金森病患者长期使用普拉克索>4年的疗效及安全性观察结果显示，普拉克索治疗4年后帕金森病患者耐受良好，疗效持续大约3年，3年之后患者症状又逐渐回复至治疗前的基线水平㈣。产生这种现象的原因可能与病情进展有关，但值得注意的是在整个试验阶段，与基线水平相比，患者的震颤症状好转。2005年，Moiler等[l5]也对晚期帕金森病患者应用普拉克索的疗效和安全性进行观察，共纳入354例帕金森病患者，其中包括有症状波动和运动障碍的晚期患者，结果显示普拉克索组170例患者UPDRS评分改善30％，基本在剂量为0．75 mg／d时开始起效。特别值得提出的是，该药对静止性震颤和抑郁情绪具有较好的改善作用。I级临床证据已经证实了长期应用普拉克索治疗晚期帕金森病的有效性和安全性。
3．帕金森病合并抑郁的治疗
约有50％帕金森病患者伴有抑郁状态。2006年，Lemke等调查657例帕金森病患者，发现其中45．65％快感消失，47％有轻度抑郁症状，22％呈中至重度抑郁，经普拉克索(1．00±0．60)mg／d治疗9周后，上述各种类型抑郁症的发生率可分别降低为25．45％，37．56％和6．78％。2006年，意大利7个临床医疗中心有67例帕金森病患者参加的多中心平行双盲随机对照临床试验1171，分别服用普拉克索1．50-4．50mg／d，舍曲林50 mg／d，治疗14周后采用汉密尔顿抑郁评价量表(HAMD)进行疗效评价，结果显示两组受试者在l2周内评分均有所降低，但两组达到痊愈(即评分≤8分)标准者有明显差异，普拉克索组为60．56％，明显高于舍曲林的27．34％，差异有统计学意义(p=0．006)，提示普拉克索可在一定程度上改善帕金森病患者的抑郁状态，尤其是对双相型情绪障碍者，可能与其对与精神活动有关的多巴胺能D3受体有激动作用相关。
4．普拉克索与其他多巴胺受体激动药的比较
(1)疗效：20o6年我国对208例帕金森病患者进行的随机双盲双模拟、普拉克索和溴隐亭平行分组的多中心临床试验结果显示，在随机服用普拉克索(4．46 mg／d)或溴隐亭(22．45 mg／d)治疗12周后，普拉克索组和溴隐亭组受试者的UPDRSm总评分平均值分别下降l1．60分和10．01分，UPDRS II总评分平均值分别下降4．19分和3．27分，说明普拉克索的疗效与溴隐亭相当；而根据治疗后UPDRS评分改善率≥30％的受试者比例，以及研究者对药物起效时间和治疗效果等方面所进行的主观评价，普拉克索则优于溴隐亭(P<0．05)；在不良反应方面，发生率>5％的相关不良反应有头晕、嗜睡、恶心、便秘、厌食、视觉异常、上腹部不适以及体位性低血压等，普拉克索组与溴隐亭组差异无统计学意义(p>0．05)。提示普拉克索用于治疗中国帕金森病患者同样安全有效。Guttman[9]同样观察了247例晚期帕金森病患者应用普拉克索的临床疗效，表现为疗效减退的患者在“开”期时Hoehn and Yahr分级为2～4级，分别给予普拉克索4．46 mg／d或溴隐亭30 mg／d或安慰剂治疗，结果显示两种药物改善UPDRSⅡ评分程度分别达26．67％和14．00％，明显高于安慰剂组的4．79％ ，UPDRS m 评分分别为34．00％ 和23．77％，明显高于安慰剂组的5．67％ ，差异具有统计学意义(均P<0．05)，但两种药物之间的疗效差异无统计学意义(P>0．05)091。
(2)不良反应：普拉克索具有一般多巴胺受体激动药常见的不良反应，如头晕(42．89％ )、头痛(32．10％ )、恶心(21．42％ )、失眠(21．43％)、幻视(14．32％)，以及体位性低血压等，且与药物剂量相关。但作为非麦角碱类多巴胺受体激动药，它与麦角碱类多巴胺受体激动药的不良反应主要区别在于，未发现有胸膜、后腹膜、肺纤维化和心脏瓣膜病变等麦角碱类多巴胺受体激动药相关的不良反应。Yamamoto等 的临床观察结果显示，普拉克索组患者心脏瓣膜病变的发生率低于卡麦角林组。2006年，Peralta等 比较了不同多巴胺受体激动药与心脏瓣膜病发生率之间的关系，发现麦角碱类多巴胺受体激动药，如培高利特、卡麦角林发生心脏瓣膜病的概率分别为31％和47％，明显高于发生率为13％的与年龄相匹配、未使用多巴胺受体激动药的对照组受试者；而非麦角碱类多巴胺受体激动药如普拉克索，其心脏瓣膜病的发生率仅为10％，明显低于麦角碱类多巴胺受体激动药。然而，近期研究发现，长期服用普拉克索者可能会引起强迫行为如赌博、多食等，临床医师在使用过程中需提高警惕。
总之，普拉克索作为新一代的非麦角碱类选择性多巴胺D2和D3受体激动药，可有效地改善早期和晚期帕金森病患者的运动症状，延迟左旋多巴开始治疗的时间并减少其剂量，降低左旋多巴相关并发症的发生率；尤其对帕金森病伴发的抑郁症状有一定缓解作用，患者耐受良好，且不易产生脏器纤维化等麦角碱类多巴胺受体激动药引起的不良反应，值得在帕金森病的临床治疗中推荐应用。
参考文献（略）