2005年以前,根据安慰剂对照试验结果,拉米夫定(LVD)和阿德福韦(ADV)是仅被批准用于治疗慢性HBV感染的两种口服核苷类似物。恩替卡韦(ETV)是一种新型强效、选择性抑制乙肝病毒复制的鸟嘌呤核苷类似物。Ⅲ期临床试验结果显示,ETV疗效优于LVD,基于以上结果,ETV于2005年初被美国FDA批准用于治疗HBV感染。然而到目前为止,尚无上述3种药物之间的头对头比较研究。     研究目的、材料和方法     美国Dienstag等进行了一项前瞻性交叉研究,旨在评价ETV、LVD和ADV三种药物的相对疗效。2004年5月,研究者开始筛选符合该项分析研究的文献资料,资料主要检索自MEDLINE、EMBASE、国际药物摘要(IPA)等。此外,研究者还就1999-2004年间在美国肝病研究学会(AASLD)、欧洲肝脏研究学会(EASL)及亚太肝病研究学会(APASL)年会上发表的相关文章摘要进行搜索。     符合入选标准的研究为前瞻、对照、随机临床试验和前瞻性病历分析。符合入选条件患者的基线特征为:成年慢性HBV感染者和(或)HBsAg持续阳性至少24周,HBV DNA可检测,血清ALT水平是正常上限(ULN)的1~10倍以及代偿性肝病。研究必须纳入的是成年核苷(酸)初治患者,他们分别接受ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d或者LVD 100 mg/d。此外,发表的研究结果中必须包含下列疗效终点之一。患者被分为HBeAg(+)和HBeAg(-)两个亚组。     疗效终点为接受抗病毒治疗1年时的组织学改善、炎症坏死等级评估(RA-N)、纤维化等级评估(RA-F)、自基线时HBV DNA水平的变化幅度(PCR检测)、HBV DNA<检测下限值(LOQ)的患者比例、ALT复常比例和HBeAg(+)血清学转换的情况。     组织学改善通常定义为从基线起患者的Knodell炎症坏死评分下降≥2分,并且肝脏纤维化程度未加重(自基线起Knodell纤维化评分增加≥1分)。     根据Fixed-Effect模型从不同的研究结果汇总出对3种药物的疗效评价。对于每个研究终点,在HBeAg(+)和HBeAg(-)两个亚组中,根据Student’s t检验来确定3种药物疗效的相对排名顺序。     研究结果     文献搜索找到了614份学术文章和数据资料,随后研究者根据纳入和排除标准保留了可供该分析研究使用的26篇文章,其中18篇是关于HBeAg(+),8篇是关于HBeAg(-)患者的文章。此外,该分析使用的资料还包括了28项临床研究,其中包括两项恩替卡韦Ⅲ期注册临床试验:ETV 022研究和ETV-027研究。28项研究中19项是关于HBeAg(+),9项是关于HBeAg(-)患者的。 患者的基线特征     对于HBeAg(+)患者,ETV、LVD和ADV三组患者在不同研究中的基线人群特征始终保持一致。在LVD研究中有关患者基线时Knodell炎症坏死评分与纤维化评分很少有所报告,而在关于ETV和ADV的研究中,患者基线时的评分变动范围基本一致。ETV研究中,LVD组患者的基线HBV DNA水平略低于LVD的其他研究,而在ADV研究中患者的基线HBV DNA水平与LVD研究基本一致。在大多数研究中,超过90%患者的基线ALT升高,但半数以上的患者(主要来自亚洲的研究)基线ALT正常。     已发表研究中HBeAg(-)患者的基线特征与ETV研究中的患者一致。ADV研究中的亚洲患者比例略低于ETV研究。HBeAg(+)或HBeAg(-)患者在接受核苷(酸)类似物治疗前很少有人接受LVD治疗(所有研究中都<10%),但接受α-干扰素治疗患者的比例变化范围很大(0~100%)。     试验结果     HBeAg(+)患者     治疗1年时,接受ETV治疗患者的组织学改善率显著高于LVD和ADV治疗组患者,分别为64%、55%和53%(P<0.05),并且这3种药物的组织学改善率均比安慰剂组高(25%,P<0.0001)。     对炎症坏死的改善情况,ETV组的排名超过ADV组,有效率分别为84%和71%(P<0.01),而LVD的有效率界于两者之间,为79%,3种药物的有效率均显著高于安慰剂组(35%,P<0.0001)。纤维化改善的有效率ETV组(55%)和LVD组(56%)高于ADV组(41%),P<0.01。同样3种药物改善纤维化的有效率均优于安慰剂。     ETV组降低HBV DNA的平均幅度较LVD组(-6.98 对-5.46 log copies/ml,P<0.0001)和ADV组(-6.98对-3.60 log copies/ml,P<0.0001)显著增加。     ALT复常比例以ETV组最高,达67%,LDV组为59%(P<0.05),ADV组为48%(P<0.0001)。     最后,HBeAg的血清学转换率结果提示,ETV组仍占显著优势,与ADV组(12%)相比,ETV的血清学转换率为21%,P<0.01;而LDV组的血清学转换率高于ADV组,分别为18%和12%,P<0.05;但ETV组与LDV之间无显著差异。     HBeAg(-)患者     治疗1年时,ETV组患者的组织学改善率显著高于LVD(64%对56%,P<0.05),但与ADV治疗组的63%相当。     ETV(88%、71%)、LVD(85%、68%)、ADV(80%、73%)三组的炎症坏死和纤维化改善率相似。     在降低HBV DNA平均幅度方面,ETV组优于LVD组(-5.20 对-4.66 log copies/ml,P<0.0005)和ADV组(-5.20 对-3.91 log copies/ml,P<0.0001)。同样,在达到HBV DNA<LOQ方面,ETV被证实显著优于LDV(91%对73%,P<0.0001)和ADV(91%对51%,P<0.0001),而LDV也优于ADV,P<0.0001。 ALT复常的患者比例ETV组高于LDV组(76%对69%P<0.05),但与ADV组相当(72%)。     无论是在HBeAg(+)/(-)患者中,这3种药物在上述各指标方面均显著优于安慰剂组(表1)。     表1 HBeAg(+)或HBeAg(-)患者治疗1年后研究终点总结 中国医学健康网 终点 HBeAg(+) HBeAg(-) 组织学改善 ETV>LVD ETV>LVD   ETV>ADV ETV≈ADV   LVD≈ADV LVD≈ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 炎症坏死改善 ETV≈LVD ETV≈LVD   ETV>ADV ETV≈ADV   LVD≈ADV LVD≈ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 纤维化改善 ETV≈LVD ETV≈LVD   ETV>ADV ETV≈ADV   LVD>ADV LVD≈ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 HBV DNA降幅 ETV>LVD ETV>LVD   ETV>ADV ETV>ADV   LVD>ADV LVD>ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 HBV DNA低于最低检测值 ETV>LVD ETV>LVD   ETV>ADV ETV>ADV   LVD>ADV LVD>ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 ALT复常 ETV>LVD ETV>LVD   ETV>ADV ETV≈ADV   LVD>ADV LVD≈ADV   ETV、LVD、ADV>安慰剂 ETV、LVD、ADV>安慰剂 血清学转换 ETV≈LVD     ETV>ADV     LVD>ADV     ETV、LVD、ADV>安慰剂      讨 论     LVD和ADV都是基于安慰剂对照试验被获准用于慢性乙肝治疗的,而ETV却是基于阳性药物对照临床试验(LVD作为对照药物)获得FDA批准的。这些试验一致证明,在核苷(酸)初治及对LVD耐药的患者中,ETV在各个研究终点方面均优于LVD。     如果缺乏直接对比的临床证据,对于评估来自不同时间、不同人群的研究结果而言,基于文献回顾进行的交叉研究比较是一种有价值的评价工具。     此外,有些抗病毒试验数据是在该项分析研究完成过程中在大型相关会议上提出的,但尚未刊登在专家评审过(peer-reviewed)的期刊上。其中一项研究证明,在HBeAg(+)核苷(酸)初治患者中,ETV在降低病毒载量以及改变病毒动力学特征方面优于ADV,这一结果与该分析研究结果一致。     结 论     从上述研究的分析结果可以得出以下结论:对于初始接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙肝患者:①病毒学方面,无论HBeAg(+)还是HBeAg(-)患者,都显示出ETV是一种比ADV更有效的抗病毒药物;在HBeAg(+)患者中ETV则显示出在ALT正常化和血清学转换上的显著优势。②组织学改善方面,在HBeAg(+)患者中ETV优于ADV;而在HBeAg(-)患者中二者疗效相当。③在病毒学和ALT正常化方面,无论HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV均显示优于LVD。④对于HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV与LVD在改善炎症坏死和纤维化程度方面效果相当,但ETV在组织学改善方面优于LVD。⑤3种抗病毒药物的疗效均显著优于安慰剂。总之,慢乙肝核苷(酸)初治患者经过1年的治疗,ETV的抗病毒作用优于LVD和ADV。