肾脏是系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus,SLE)常见的受累器官,肾脏病理检查几乎所有的SLE患者均有损害,通常称之为狼疮肾炎( lupus nephritis , LN) 。LN是影响SLE远期预后的主要因素。目前通常采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。环磷酰胺(CTX)冲击治疗是其中最为经典的治疗方法,但仍有部分患者疗效不佳,或(和)发生严重不良反应,使得风湿病学家努力寻找更为有效的治疗方法。近年出现了一些新的治疗方法。本文就对此作一综述。
1 新型免疫抑制剂
1. 1 酶酚酸脂 酶酚酸脂(MMF)是一种新型免疫抑制剂,是霉酚酸(MPA)的前体。MPA是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶( IMPDH)可逆性抑制剂,能选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,抑制T和B淋巴细胞增殖,抑制抗体生成,而对其他细胞尤其肝、骨髓细胞无影响。MMF还能抑制细胞粘附分子的合成,阻止单核细胞及淋巴细胞与内皮细胞间的粘附,抑制细胞在炎症部位聚集。因此,MMF对亢进的体液免疫及细胞免疫具有很强的调节作用。MMF以前多用于治疗器官移植的排斥反应,近年来开始应用于治疗LN。Coma等(1997年)首先报道MMF对实验性LN治疗有明显效果。而国内叶志中等[ 1 ]率先报道MMF治疗重症SLE的有效性和安全性,其采用随机对照的方法,选用CTX为对照组,试验结果发现,MMF组提高血红蛋白和血小板、降低尿蛋白和抗dsDNA的作用强于CTX组。之后,不断报道MMF对LN特别是对顽固性的重症LN有良好疗效。等[ 2 ]进行的随机对照试验比较了MMF (2 g/天)与静脉使用CTX (0. 75～1. 0 g每次,每月1次)诱导治疗的效果,发现两组的部分缓解率相近,完全缓解率CTX组为12%而MMF组为26% , 而在改善血红蛋白、ESR、血清白蛋白、补体、蛋白尿、肾功能、SLEDA I评分方面两组没有差别,治疗24周后两组的肾活检都显示活动指数显著减少,但慢性指数在CTX组显著增加,不良反应两组相似,表明在治疗LN中MMF是一个有效的选择。目前MMF对狼疮肾炎治疗的长远效果尚缺乏数据。从长远看,MMF是否比传统免疫抑制剂更具价值尚难下结论。总的来说,当患者对传统疗法缺乏应答或病情危重时,MMF不失为一个好的选择。
1. 2 来氟米特 来氟米特(LEF)是一种新型的小分子免疫抑制剂,目前广泛应用于类风湿关节炎的治疗。近期LEF在LN治疗中应用的报道日趋增加。它主要通过以下机制抑制体液及细胞免疫反应: (1)抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,阻断嘧啶从头合成途径。( 2)抑制酪氨酸激酶活性,阻断核因子-κB (NF - κB)的活化,并进一步阻断多种细胞因子( IL - 2、IL - 6)介导的信号传导,使T、B淋巴细胞的活化受抑制。(3)干扰细胞周期依赖激酶活性,抑制淋巴细胞增殖,从而减少抗体的产生和分泌。(4)显著减少具有促炎作用的Th1细胞分泌IFN - γ,从而减轻炎症反应;而对于Th2细胞则促进其定向分化。( 5)下调内皮和单核细胞粘附分子的表达,抑制外周血单核细胞游走,减少单核细胞在炎症部位的聚集。有实验表明来氟米特能减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积,明显减轻肾小球肾炎的病理表现[ 3 ]。最近Tam等[ 4 ]进行的一项前瞻性开放性研究也评估了来氟米特在LN中的治疗效果和安全性,其选择了17例对其他免疫抑制剂无反应或有使用禁忌证的患者,结果表明, 29%的患者完全缓解, 47%的患者部分缓解;血清白蛋白,补体C3C4增加,抗ds - DNA抗体下降,提示来氟米特治疗LN有效且相对安全。因此,来氟米特为LN的治疗提供了一个新的选择。但来氟米特用于LN治疗的远期疗效及长期使用的安全性尚待进一步观察。
2 B细胞疗法
B细胞在SLE的发病机制中起着重要作用已有共识。最近的证据表明B细胞不仅仅被动产生自身抗体,其通过一些非传统机制同样在自身免疫中扮演着重要角色,包括自身抗原显露,对其他免疫细胞的调节等等。因此针对B细胞的靶向治疗也许会成为SLE及LN 一种有前景的治疗。
2. 1 利妥昔单抗(Rituximab) CD20 是所有B 细胞的表面标志,是一种膜相关糖蛋白,在前B细胞、静止期和活化成熟B细胞表面有高表达。而利妥昔单抗是一种人CD20特异性嵌合单抗,由鼠抗人B 细胞CD20高变区杂交瘤与人IgG和k恒定区融合而成。因此抗CD20单抗仅作用于B细胞系。在不同的试验系统均证实,利妥昔单抗通过至少3种不同的细胞机制来减少B 细胞的数量:与CD20分子结合诱导B细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用清除表面包被了抗CD20抗体的B细胞。已有多个报道显示利妥昔单抗治疗能够带来许多临床益处。Looney等[ 5 ]临床研究了17 例SLE患者,其中7例有增殖性狼疮肾炎, 11名患者出现明显的B细胞去除作用,与治疗前相比,这些患者在治疗2个月和3个月时疾病活动指数明显下降,而且这种改善可以持续12个月, 4名治疗前抗体滴度很高的患者在治疗后抗体滴度明显降低,并且这种降低持续了至少12个月。等[ 6 ]报道用利妥昔单抗静脉输注+口服泼泥松治疗增殖性LN,结果显示临床症状好转,血清肌酐,蛋白尿显著减少,血清白蛋白升高。等[ 7 ]也报道了11例难治性SLE (其中6例并发LN)和11例血管炎患者,用利妥昔单抗治疗24个月,患者临床症状好转,激素用量显著减少。虽然这些临床实验已经证实利妥昔单抗可以去除SLE患者的B淋巴细胞,改善病情,但是仍有许多问题需要解决,包括利妥昔单抗的最适剂量,是否要联合治疗,是否停用目前正在应用的免疫抑制剂等等。这些问题仍需大规模的临床试验来证实。
2. 2 LJP394 LJP394是由4个dsDNA寡肽与一个惰性三乙烯乙二醇骨架组成,是一种选择性B细胞免疫调节剂,通过交联B细胞表面的抗dsDNA抗体使B细胞耐受,导致B细胞的无反应性或凋亡。它既可与循环抗体结合,也能与B细胞表面的抗dsDNA抗体结合,可以降低SLE动物模型的dsDNA抗体水平、减少蛋白尿并延长存活时间。SLE患者静脉使用单次剂量LJP394 后,在1h 内即出现抗ds -DNA抗体平均水平下降,并能保持抗dsDNA抗体水平较治疗前降低达4周之久。在一项II/ III/V型狼疮肾炎患者中进行的随机对照试验中证实使用LJP394后患者病情可以控制于早期。试验结果发现,对LJP - 394有高度亲和力和血清肌酸酐水平较高的患者,使用LJP394后能够控制肾脏病变的进展,疗效与大剂量环磷酰胺冲击(和)或糖皮质激素治疗的效果相同[ 8 ] ,而且血清抗dsDNA抗体滴度下降的水平也相同。在这项试验中也证实了LJP394的耐受性很好。目前LJP394已开始应用于有严重器官损害特别是肾脏损害的SLE患者,将来LJP - 394可能会成为标准疗法的有益补充。
3 T细胞疗法
3. 1 抗CD40L单克隆抗体 CD40存在于B细胞,上皮细胞和抗原提呈细胞表面,它与CD40L结合后导致B细胞增生分化,促使B 细胞产生抗体和细胞因子。因此, 阻断CD40 - CD40L 结合可以减少T细胞介导的抗体产生。在活动期SLE患者血浆CD40L水平升高;在增生性LN患者肾小球内CD40与CD40L表达也增高。因此,抗CD40L单克隆抗体治疗SLE是可行的。目前已有这方面的临床试验报道, Boumpas等[ 9 ]最近用抗CD40L 抗体治疗增生性LN的2期临床试验揭示,抗CD40L抗体能够减少抗ds - DNA抗体,增加C3水平和减少部分病人的血尿。但由于出现血栓的严重并发症,试验提前结束。因此,目前用抗CD40L抗体治疗自身免疫病仍然存在疗效低和(或)风险大的问题。
3. 2 CTLA - 4 Ig CTLA - 4 Ig是CTLA - 4的细胞外功能基团和IgG1Fc段的融合蛋白,可以阻断T细胞活化和依赖T细胞的B细胞功能。在动物试验中发现, CTLA - 4 Ig可以使IL - 2、IL - 4和IL - 10的分泌和合成减少,同时它对免疫反应的早期和晚期反应都有抑制。Daikh等[ 10 ]证实CTLA - 4 Ig与环磷酰胺联合治疗NZB /W鼠后可以阻断自身抗体的产生、狼疮肾炎的进展,延长生命,即使在肾炎晚期也有同样功效。迄今为止, CTLA - 4 Ig用于人体的临床试验是RA和银屑病,并且只是处于I/ II试验阶段。试验发现CTLA - 4 Ig在降低免疫反应和改善临床症状方面有效,而且有很好的耐受性[ 11 ] 。CTLA - 4 Ig用于SLE患者的研究值得期待。
4 抗细胞因子疗法
4. 1 抗IL - 10单克隆抗体 活动性SLE患者体内的IL -10水平增高,并与疾病活动性相关。动物试验发现,持续给予狼疮鼠IL - 10后会加快肾脏病变的进展,给予抗IL -10单克隆抗体后则延缓病情进展[ 12 ] 。在一项开放性试验中, 6个对治疗无反应的SLE患者给予鼠源性的IgG1抗IL- 10单克隆抗体后,其皮肤损害,关节症状, SLEDA I评分明显改善,强的松的用量减少,其中5个患者保持病情无活动达6个月[ 13 ]。但抗IL - 10单克隆抗体运用于LN的治疗仍需进一步研究。
4. 2 抗BLyS抗体 淋巴细胞刺激素(BLyS)是一个重要的细胞存活因子,是肿瘤坏死因子超家族中的一个成员,它可以刺激淋巴细胞因子增生分化,与其受体结合后使免疫球蛋白产生增多。在鼠体内BLyS的过度表达可导致类似SLE样的临床和血清学表现。在SLE,类风湿关节炎,硬皮病,韦格纳肉芽肿患者体内BLyS的过度表达同样普遍。这些特征使得抗BLyS抗体在治疗风湿性疾病上有相当的吸引力。
5 抑制补体活化
补体激活是活动期SLE 的标志之一,无论是补体活化的经典途径还是替代途径,都是通过C5来形成炎性C5a分子和细胞膜攻击复合体C5b - 9,因此抑制C5 可以抑制这些炎性介质的形成,减少组织损害。抗C5 单抗因此而产生。在NZB /W 鼠中发现,抗C5 单抗能延缓蛋白尿的发生、延长小鼠生命[ 14 ]。在SCID小鼠模型中也发现,其肾脏损害可由人类抗Ds - DNA抗体, RH - 14诱导,给予抗C5单抗可以显著减少蛋白尿[ 15 ]。Eculizumab是人化抗C5单克隆抗体,通过阻断C5a, C5b - 9的产生而发挥作用。
6 造血干细胞移植
LN存在免疫功能的异常,但究竟是由于干细胞受损还是子代细胞受损目前仍不清楚。但早在20世纪90年代初就有学者提出在免疫清除性化疗后,进行自体干细胞移植,作为严重自身免疫病的治疗手段。因为造血干细胞移植可通过清除体内异常的T淋巴细胞和B淋巴细胞,重建正常的免疫系统,使SLE自身免疫紊乱得到纠正而缓解病情,乃至治愈。2004年由欧洲骨髓移植协作组和欧洲风湿病防治联合会共同实施的一项回顾性研究表明,自体干细胞移植在治疗难治性SLE中,虽然有较高的死亡率,但其有效性仍然值得肯定,它的安全性随着病人的选择和治疗方法的改进可以得到改善。
总的来说,近年有关LN的治疗已有了很大的改变。随着我们对SLE自身免疫发病机制的深入研究,将会出现一些新的免疫靶向治疗方法。毫无疑问,在未来十几年中,其中一些方案会改变LN的传统疗法。当然这需要更多、更大、更科学的试验来建立这些方案的安全性和有效性。
参 考 文 献
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