近年来，奥曲肽广泛用于多种疾病的防治，能有效缓解症状，提高患者的生活质量，但由于其半衰期短，维持长期稳定的血浆药物浓度需每日多次注射，对于需长期治疗的适应证是个严重的不利因素。新型长效奥曲肽制剂(奥曲肽醋酸盐-LAR，善龙)将奥曲肽结合为易降解的多聚中心体，是外消旋一内交脂-轻乙酸葡萄糖，每月注射一次(即每隔28d肌注1次)即可达到稳定的血浆药物浓度，产生持久的抑制生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)分泌的作用，使患者用药简便易行，改善依从性，从而保证良好的临床疗效。
1善龙的特性
1.1药理作用
奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素(5)5的八肤衍生物，它能抑制GH及胃肠胰(GEP)内分泌系统产生的多肤和血清素的病理性分泌增加。健康受试者的研究表明，奥曲肽与SS相似，它可以抑制:(1)由精氨酸、运动或胰岛素导致的低血糖引起的GH释放;(2)餐后的胰岛素、胰高糖素、胃泌素及GEP系统其它肤类的分泌，以及由精氨酸导致的胰岛素和胰高糖素的分泌;(3)由促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激引起的促甲状腺素(TSH)的释放川。与55不同，奥曲肽抑制GH的作用优于对胰岛素的抑制，且给药后不会伴有激素反弹性的分泌增加。
1.2剂量与用法
善龙应臀肌深部注射。使用善龙之前，应进行皮下注射奥曲肽短期治疗以评估疗效和全身耐受性。善龙起始治疗推荐使用20mg/次，间隔4周1次，连用3个月。根据血清GH和IGF一1浓度和临床症状，可进行如下调整:治疗3个月后，如果患者临床症状和血清GH、IGF一1浓度未能得到良好的控制(即血清GH>5拼9/L)，可将剂量增加为30mg/次。对于血清GH浓度持续低于1胖9/L且IGF一1浓度正常，可将剂量调整为10mg/次，同时密切监测患者的血清GH和IGF一1浓度及临床症状。
1.3药效学和药代动力学
1.3.1血清奥曲肽浓度注射善龙后第1天，出现第1个血清奥曲肽平均浓度的峰值，此后高峰逐渐下降，第7天达谷值。从第14天(剂量20一30mg/次)或第21天(剂量3一12mg/次)开始，其平均血清浓度又开始升高。使用20mg和30mg善龙后血清奥曲肽最大浓度分别可达到800mg/L左右和1200一1800mg/L，并持续4一5周。
1.3.2血清GH浓度使用20mg或30mg善龙治疗的患者，GH平均下降至基线水平的25%和37%。使用30mg后GH水平降到5拌9/L以下，并持续6周以上，使用20mg仅持续4周以上。
1.3.3善龙的剂量范围血清奥曲肽水平与单次注射善龙的剂量成正比。使用20mg或30mg善龙后引起GH和IGF-1水平下降的程度与使用奥曲肽后比较，两者相近或前者大于后者。
1.3.4长期治疗长期使用(半年以上)善龙20mg(1次/月)治疗，可产生稳定血清奥曲肽浓度，平均值为1348士483拼9/L。用30mg产生平均值为2631士1026胖9/L。长期用善龙治疗与用善宁(奥曲肽注射液，人工合成的天然55的八肤衍生物)相比较，前者对GH的抑制作用更持久，可使更多患者的血清GH水平低于5胖9/L，甚至低于1胖9/L。此外，还可使血清IGF一1水平显著降低(65%可降至正常)。注射善龙后，奥曲肽的药代动力学反映了多聚体基质和生物降解物的释放全貌。一旦释放进人全身循环，奥曲肽的分布与已知的皮下注射给药的药代动力学特点一致。稳态时奥曲肽的分布容积为0.27L/kg，总体清除率16Oml/min。血浆蛋白结合率65%，与血细胞结合的奥曲肽可忽略不计。
1.4不良反应
善龙的全身耐受性与奥曲肽相近。单次注射善龙后常见不良反应是偶发腹痛、腹泻、胀气、脂肪痢、恶心、呕吐、毛发脱落。长期治疗的不良反应明显减少。用善龙治疗20mg组和30mg组之间无显著差异。与奥曲肽治疗相比较，用善龙并不增加胆石症的发生率。注射局部的耐受性好，仅报道少数病例在注射当日发生轻、中度短时间的注射局部痛。
255和它的类似物作用机制
55具有广泛的生物学作用，如抑制内分泌和外分泌、神经传导、细胞增殖及免疫调节和收缩血管等，是通过与不同的信息传导途径结合的生长抑素受体(SSTR)传递的，其受体亚型有5种(SSTRI-5)固，属于G一蛋白祸连受体家族。55及其类似物的抗癌机制闲大致可分为两条途径:(1)SSTR介导途径:主要是通过多种细胞内信号传导通路来抑制细胞增殖或通过诱导凋亡发挥直接抗肿瘤作用。(2)非受体介导途径:抑制促进肿瘤生长的激素和其它细胞因子分泌的结果，包括血清胺、速激肤、胰多肤、嗜铬粒蛋白A和胰岛素样生长因子(IGF一1)的分泌，另外还包括血管生成及肿瘤血流的减少等。

3 SSTR在人类肿瘤中的表达和功能

通过免疫组化发现SSTRZA高表达在支气管、胃肠神经内分泌肿瘤、神经胶质瘤和脑(脊)膜瘤、垂体瘤、乳腺癌和小细胞肺癌叫。SSTR与分化不好的肿瘤相比优先表达于分化好的肿瘤中闭。SSTR直接抑制肿瘤增殖的途径有两种:一种是通过细胞周期阻滞，影响丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的活性等最终诱导Rb基因和p21基因的表达而使细胞阻滞于G0/G1期;另一种是细胞毒性作用，即触发凋亡，通过激活P53和Bax完成。此外，SSTR还可能通过抑制有促进肿瘤生长作用的激素和生长因子的分泌，抑制血管生长因子生成等途径间接抑制肿瘤细胞的增殖叫。

4 脱敏现象和下调
细胞通过其脱敏或受体密度(下调或上调)的改变来调节对配体(如药物或激素)的敏感性。脱敏或快速耐药性是通过细胞膜上激活细胞内传导通路的受体蛋白的功能性解偶连而快速达到的。临床关键问题是应用长效SS类似物是否导致介导抗肿瘤效应的受体下调，以及哪一种hSSTR受影响。每种肿瘤内有一定比例的细胞对SS类似物的直接或间接效应都没有反应，结果导致这种顽固分化细胞克隆的生长和进展。

5 临床应用
目前已明确应用SS类似物可以有效治疗肢端肥大症，对神经内分泌肿瘤是一种有效的辅助治疗方法。虽然动物实验及体外很多证据表明，SS类似物对于肝脏、结肠、胰腺和其它系统恶性肿瘤具有有效的抗肿瘤效应，但临床试验结果不太满意。由于大部分早期临床试验是非对照的，且研究对象是进展性转移性疾病，评价健康相关生活质量(HRQL)的方法不充分，所以我们不应该放弃这种方法，因为大部分抗肿瘤治疗在这种情况下也是无效的。

5.1肝脏肿瘤
SS类似物奥曲肽抑制肝肿瘤组织的机制有:(1)诱导人肝癌细胞分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)，IGFBP-1与胰岛素样生长因子(IGF-1)结合，抑制IGF-1对肝癌细胞的促生长增殖作用。(2)通过肝癌细胞表面SSTR的介导发挥作用，主要是SSTR-1与SSTR-5。(3)抑制N-亚硝基吗琳(NNM)对肝癌的诱导作用，使癌结节数量、大小均明显减少。(4)抑制肝癌切除术后残癌的生长与转移，减少复发。(5)奥曲肽能直接诱导肝癌细胞凋亡，增加肝脏抑癌基因p53的表达。(6)肝癌细胞表达胆囊收缩素B和胃泌素受体，奥曲肽通过抑制这两种激素间接抑制肝癌细胞分裂。一项前瞻性研究应用长效SS类似物lanreot记e和奥曲肽一LAR治疗肝细胞癌。平均存活时间为治疗组15个月，对照组6个月。多因素Cox回归分析显示危险因素是0.37，即治疗组死亡的危险是非治疗组患者的0.37倍。Karnofsky评分评价生活质量，发现25%患者的评分改善40%。另一结论是约40%患者感觉到用奥曲肽或长效55治疗后病情明显好转，这与报道的SSTR在肝细胞癌表达的比例相似。
5.2GEP肿瘤
根据分泌特异性激素的形式而产生特征性的临床症状，如VIP瘤、促胃液素瘤、胰岛素瘤、类癌或胰高血糖素瘤。一项前瞻性、多中心、随机对照实验严格描述奥曲肽在控制类癌的脸红和腹泻症状的有效性。多于治疗2年内复发，因此临床应用受限，认为应在其它治疗失败时采用。
5.3起源于结直肠癌的肝转移癌
结直肠癌患者常常进展为肝转移癌，增加死亡率。对于根治切除的患者，小部分(12%-15%)进展为肝外肿瘤(包括局部复发)，其余在术后2一5年内发生肝转移。当原发结直肠癌术后，奥曲肽与5-FU联合治疗比左旋咪哇更好，可以防止化疗药物的肝脏不良反应及顽固性腹泻。
5.4胆管癌和胰腺癌
奥曲肽通过G0/G1期阻滞抑制胆管癌细胞的增殖。体外实验表明奥曲肽抑制人胆管癌SKChA-1细胞增殖，并降低其侵袭能力。有研究’口试用奥曲肽合并高能聚焦超声热疗治疗晚期原发性胰腺癌6例，1例达到完全缓解，3例部分缓解，飞例稳定。
5.5未来研究
免疫治疗:奥曲肽和INF-a联合治疗对于转移性癌症是一种有价值的免疫内分泌治疗方法。但是SS类似物具有抑制多种淋巴细胞的增殖、免疫球蛋白的生成和中性杀伤细胞的活性功能，因此它们可以削弱或完全消除其直接和间接抗肿瘤效应的治疗优势。这种免疫抑制效应甚至可能超过它们的治疗效应，导致更快的肿瘤进展。所以应该认真考虑术后使用SS类似物辅助治疗。
基因治疗:基因治疗是治疗包括癌症及多种疾病的一种有巨大潜力的治疗方法。采用有效的基因治疗可以增强SS类似物治疗的抗肿瘤效应，最主要的应用是hSSTR一2和hSSTR一5基因与编码膜蛋白基因的共同传递。由于SS类似物主要通过hSSTR一2和hSSTR一5发挥临床抗肿瘤效应，所以这些基因有效转移到不表达这些受体亚型的肿瘤(如胰腺、胃和结直肠癌)，使这些肿瘤的反应增强。另外，hSSTR基因转移到激素抵抗性肿瘤细胞也可能阻止或延迟这些药物抗肿瘤作用的逃逸。靶向治疗:通过合成的SS类似物与细胞毒性药物的结合对SSTR阳性肿瘤进行靶向化疗是一种有前景的治疗方法。靶向放疗是利用放射性标记的SS类似物和肿瘤上的hSSTR受体连接进行放疗，也是一种非常有吸引力的治疗方法。
6总结与结论
综上所述，目前很多研究证实奥曲肽具有抗增殖和诱导凋亡作用，其中包括奥曲肽与肿瘤细胞上SSTR结合的直接作用，以及奥曲肽对宿主的影响(间接作用)。初步临床试验表明对于不能手术切除的SSTR阳性的肝细胞肝癌以及其它消化系统肿瘤患者,SS类似物奥曲肽和善龙可能是一种可供选择的辅助治疗方法，可以改善总体生存率和生活质量，且耐受性好，效价比高。