| 导读：新一代血小板抑制剂普拉格雷为心血管疾病的治疗带来新的希望，临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％....... |
- 目前抗血小板药物主要包括3类，即水杨酸、噻吩吡啶和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa(GPⅡb／Ⅱa)拮抗剂。而腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。Wiviott等经临床研究证明，噻吩吡啶类药物(主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷等)口服吸收好，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板的聚集，且毒性低，有较好稳定性，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。噻氯匹啶作为第1代ADP受体抑制剂，在体内经生物转化后，选择性、不可逆地抑制ADP与其血小板受体的结合，并防止继发性ADP介导的GPⅡb／Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。而氯吡格雷化学结构类似于噻氯匹啶，仅在侧链多1个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高5O倍，比口服100mg阿司匹林高110倍，并且安全性大大提高。临床试验证明，在防止急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗后血栓形成并发症的治疗中，阿司匹林和一种噻吩吡啶类药物联合应用的双重抗血小板治疗的疗效远远优于阿司匹林单药治疗，从而成为急性冠状动脉综合征的标准抗血小板治疗方案。然而，很大比例(11％一34％)的患者对氯吡格雷具有非应答性，氯吡格雷和阿司匹林的双药联合治疗并不能降低这部分患者的缺血性事件。另外，氯吡格雷还存在一些严重的缺陷，例如个体差异大，起效慢，不良反应发生率与阿司匹林接近。而目前抗血小板代谢药物以及血小板膜GPⅡb／Ⅱa受体拮抗剂作为新型抗血栓药物，发展非常迅速。GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂类药物已成为当前抗血栓药物的研究热点，经FDA批准的已有阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班、奥扎格雷、氯苄吡啶等。本文主要阐述新一代噻吩吡啶类血小板抑制剂普拉格雷(prasugrel，CS-747，LY640315)的研究现状。
一、抗血小板聚集新药普拉格雷普拉格雷是噻氯匹啶、氯吡格雷的类似物，化学名称为2-乙酰氧基-5一(环丙基羰基_2-氟苯基)_4，5，6，7一四氢噻吩(3，2-c)吡啶。普拉格雷是由第一制药三共公司和礼来公司联合开发的，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。应用普拉格雷可以很好地改善和预防心血管疾病的发生，它可以与相关药物载体一起使用，载体形式可以是溶液、溶剂、分散剂、延缓剂、乳剂和颗粒等。在治疗心血管疾病的介入操作中，为了避免产生再狭窄和其他并发症，很有必要发展更加有效的疗法，改善血小板功能，尤其是需要提高或增进介入操作(包括支架术和气囊血管成形术)的效能，以降低复发性和重复介入。抗血小板治疗大大降低了急性冠状动脉综合征患者心肌梗死的发生率，普拉格雷和介入操作联合应用治疗心血管疾病也将成为一种医学趋向。Wiviott等对普拉格雷进行Ⅱ期临床试验时，在对患者进行经皮冠脉介入术的过程中应用了普拉格雷，结果显示，普拉格雷很好地发挥了抗凝血作用，出血率在可接受的范围内，局部缺血事件的发生率也很低，未出现明显的术后并发症，这为普拉格雷Ⅲ期临床试验对效能和安全性的测试奠定了一定的基础。
二、普拉格雷的活性代谢物普拉格雷以外消旋体混合物的形式经口服进入体内，它需转化为活性代谢物才能发挥其抑制血小板凝聚的作用。Rehmel等对普拉格雷的2种主要代谢产物进行了实验研究，结果表明：由于(羧酸)酯酶的作用，普拉格雷迅速水解，生成硫代内酯R-95913，它在人体血浆内循环，没有生物活性，经过进一步代谢开环，生成R一138727，它有2个手性中心，是4个立体异构体的混合物，具有生物活性，起着抑制P2Y受体的作用。
三、普拉格雷的合成方法Brandt等指出，普拉格雷和某些盐、前体药物、潘眭代谢物、外消旋化合物或对映异构体一起给药，可以治疗由于栓塞而诱发的心血管疾病。这一治疗方案将成为临床上的又一大奇迹，因此，普拉格雷的合成方法也成为研究的热点话题。众多文献已经报道了普拉格雷的强血小板聚集抑制作用及其合成方法，，合成路线都涉及2个重要中间体，2一氟一仅一环丙酰苄基溴和2-羰基一2，4，5，6，7，7a一六氢噻吩并[3，2-c]毗啶盐酸盐。
四、普拉格雷抗血小板治疗的研究美国学者Antman报道了TRITON．TIMI38的试验结果，该试验比较了普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性，结果显示，普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组(9．9％VS12．2％，95％C10．73—0．90，P<0．01)，这种差异在术后第3天即出现并持续至整个随访期，这证实了更强抑制ADP介导的血小板激活和聚集确实可进一步减少临床缺血事件的假设。Ternberg等分别将普拉格雷、氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗动脉粥样硬化，结果显示，与氯吡格雷(300mg负荷剂量和75mg维持剂量)相比，普拉格雷(60mg负荷剂量和10mg维持剂量)显示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷个体差异较小，药效学上非应答率较低。BMO资本市场公司分析师表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药并不会遭遇出血的危险眭，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用药物来使用。但是，普拉格雷的研究中也存在不利的因素，即它明显增加出血风险，包括致死性出血，这是更强血小板抑制剂所付出的代价。另外，出血的增加可影响抗血小板治疗，停止抗血小板治疗本身也可增加缺血事件。Antman等对普拉格雷的出血风险进行分组研究发现，以往有过心肌梗死的患者服用普拉格雷有出血的高风险，次高风险组为75岁以上患者和体重低于132磅的患者，即所谓的“脆弱”患者组。因此，抗血栓、出血和缺血事件之间的关系是非常复杂的，临床医师该如何选择药物并不是一个容易解答的问题。从目前的证据看，临床医师应该认真选择患者。对于患有急性冠状动脉综合征需要进行经皮冠脉介入术的患者，如果临床获益大，而出血风险相对较小，则应用普拉格雷比较合适。
五、近年来；心血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，是当前导致残疾和死亡的首要因素。心血管疾病主要有冠状动脉闭塞、再狭窄、急性冠状动脉综合征、高危血管疾病和充血性心力衰竭等。虽然引起这些疾病的过程非常复杂，目前还不能完全阐明其机制，但是，因粥样硬化病变而形成动脉粥样硬化和小半鞘翅破裂导致血栓或栓塞是此类疾病的重要病因。该疾病及其并发症的防治已成为医学界面临的重要课题。
普拉格雷作为新一代血小板抑制剂，与氯吡格雷相比，具有更强有力的抗血小板聚集作用，而且个体差异小，非应答率低，该药在人体内转变成活性代谢物而发挥疗效，这些在TRITON的前两阶段研究中已经给出了很明确的答案。虽然普拉格雷的应用增加了出血风险，但无法掩盖其降低缺血事件上带来的益处，最终的收益／风险比结果和出血概率将由Ⅲ期临床试验给出答案，研究将比较1年期普拉格雷和氯吡格雷在急性冠脉综合征接受经皮冠状动脉介入治疗患者中的数据。普拉格雷与阿司匹林联合使用，是否能比氯吡格雷和阿司匹林联合治疗更为有效地改善疾病的预后，甚至成为急性冠脉综合征患者的标准治疗，还有待于进一步研究。日前，礼来公司和第一制药三共公司针对没有安装支架的心血管疾病患者进行新一轮的后期试验的同时，已联合向FDA提交了普拉格雷新药上市申请，希望将普拉格雷打造成百时美施贵宝公司的抗凝药氯吡格雷的有力对手，而后者的年销售额是60亿美元。普拉格雷作为新一代血小板抑制剂的应用，将为心血管疾病的治疗带来新的希望。我国应积极开展普拉格雷的临床和合成工艺研究。
药品名称：普拉格雷
商品名为Efient
英文名
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主要成份：普拉格雷;2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮分子结构分子式C20H20FNO3S分子量373.44CAS登录号150322-43-3
普拉格雷简介：
普拉格雷由DaiichiSankyoCompany,Limited(TSE:4568)和礼来公司(NYSE:LLY)联合开发，是一种由DaiichiSankyo和其日本研究合作伙伴UbeIndustries,Ltd.发明的试验中口服抗血小板药。该药物将被开发成一种面向正接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者的潜在药物。Prasugrel的工作原理是通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板活化和并发的聚集。抗血小板药物用于防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集会导致动脉阻塞并可能引发心脏病或中风。
在2007年11月4日网络版的《新英格兰医学杂志》上发表了这一关于普拉格雷与氯吡格雷(Clopidogrel，波立维，Plavix)的临床对照试验，其结果表明普拉格雷与氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。
研究共纳入13608例需置入支架的急性冠脉综合征患者，患者被随机分配为两组：一组患者术前予以氯比格雷300mg负荷量，然后每天75mg维持1年；另一组术前予以Prasugrel负荷量60mg，每天10mg维持1年。总体来看，Prasugrel不仅显著减少早期支架内血栓（支架置入30天内），同时减少晚期支架内血栓（支架置入30天后）。对于金属裸支架，Prasugrel较氯吡格雷的支架内血栓风险明显下降（1.3%vs2.4%,RR0.52,P=0.009），对于药物支架来说，Prasugrel仍优于氯吡格雷（0.8%vs2.3%,RR0.36,P<0.001）。在消除了患者自身和手术过程的差异后，Prasugrel的优势仍有高度的统计学意义。
另有报告指出，有研究报告指出，相较于「保栓通」（Plavix）（保栓通是美国必治妥施贵宝及法国赛诺菲药厂研发出来的标准治疗法），普拉格雷能降低支架外围血小板形成风险平均达百分之五十八。研究人员发现，在临床实验期间，由美国礼来药厂和日本第一三共公司开发出来的抗血栓剂普拉格雷，较保栓通能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。
新华美通德国慕尼黑2008年9月1日电：重大试验的亚组分析表明，普拉格雷相对于氯吡格雷而言能大幅降低患有糖尿病的急性冠状动脉综合征患者的心脏病发作和支架血栓的风险，对比研究显示，接受普拉格雷治疗的糖尿病患者的心血管事件比氯吡格雷低30%
哈佛医学院(HarvardMedicalSchool)医学助理教授、美国波士顿Brigham&Women's医院心肌梗死溶栓治疗(TIMI)研究小组研究员StephenWiviott医学博士在德国慕尼黑举行的欧洲心脏病学会(ESC)会议上介绍了这一糖尿病亚组分析。Wiviott表示：“从该亚组分析中观察到的结果表明，与那些接受氯吡格雷治疗的患者相比，使用普拉格雷进行抗血小板治疗大幅降低了糖尿病患者的心血管事件。”不考虑糖尿病治疗（胰岛素治疗和非胰岛素治疗）因素，整个糖尿病患者亚组中都出现心血管事件减少的现象。该研究显示，使用普拉格雷治疗使心血管死亡、非致命性心脏病发作和非致命性中风的主要终点的相对风险大幅降低，其中接受胰岛素治疗的糖尿病患者的风险为37%，接受非胰岛素治疗的患者的风险为26%（P=0.001）。接受普拉格雷治疗的糖尿病患者中，出现支架血栓的比例也大幅下降。普拉格雷的支架血栓相对风险比氯吡格雷要低48%（3.6%vs.2.0%，P=0.007）。Wiviott博士表示：“鉴于先前的研究，这些发现让人倍感振奋。先前的研究显示，与没有接受胰岛素治疗的糖尿病患者相比，接受胰岛素治疗的患者在进行双重抗血小板治疗后出现更高的血小板聚集。”
TRITON-TIMI38主要临床试验曾于2007年11月出版在《新英格兰医学期刊》上，该试验对普拉格雷和氯吡格雷在对急性冠状动脉综合征患者进行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗时的疗效进行了对比。该试验的初步分析表明，普拉格雷的心血管死亡、心脏病发作或中风的复合终点风险比氯吡格雷低19%（2.4%vs.1.8%），而大出血风险有所增加。在这一亚组分析中，不考虑糖尿病治疗（胰岛素治疗和非胰岛素治疗）因素，在对糖尿病患者进行治疗时，普拉格雷（2.5%）的大出血机率和氯吡格雷（2.6%）差不多。
TRITON-TIMI38试验的亚组分析显示，诊断患有急性冠状动脉综合征(ACS)的糖尿病患者如果接受普拉格雷治疗，那么他们心脏病发作的可能性要比接受氯吡格雷治疗低40%（8.2%vs.13.2%，P<0.001）。此外，根据这一分析，接受普拉格雷治疗的糖尿病患者的心血管死亡、非致命性心脏病发作和非致命性中风的综合比率要比接受氯吡格雷治疗的患者低30%（12.2%vs.17.0%，P<0.001）。在没有患糖尿病的患者中，接受普拉格雷治疗的效果也有改善，其中接受普拉格雷治疗的患者有9.2%出现主要终点，而接受氯吡格雷治疗的患者有10.6%出现主要终点（P=0.02）。
EFFIENT
Manufacturer:
Daiichi-Sankyo and Lilly
Pharmacological Class:
P2Y12 platelet inhibitor (thienopyridine)
Active Ingredient(s):
Prasugrel 5mg, 10mg; tabs.
Indication(s):
To reduce risk of thrombotic cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome who are to be managed with percutaneous coronary intervention (patients with unstable angina (UA) or non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI); patients with ST-elevation MI (STEMI) when managed with either primary or delayed PCI).
Pharmacology:
Prasugrel is a platelet activation and aggregation inhibitor whose active metabolite binds the P2Y12 class of ADP receptors on platelets. It should be given with daily aspirin when appropriate, and it may be given with statins, digoxin, drugs that increase gastric pH, GPIIb/IIIa inhibitors, and heparin.
Clinical Trials:
In a large, randomized, double-blind, parallel-group study, the use of prasugrel was compared to a regimen of clopidogrel, each added to aspirin and other standard therapy in patients with acute coronary syndrome (UA, NSTEMI, or STEMI) who were to be managed with PCI. Heparin and GPIIb/IIIa inhibitors were administered at the discretion of the treating physician. Oral anticoagulants, other platelet inhibitors, and chronic NSAIDs were not allowed. Patients were followed for at least 6 months.
The primary outcome measure was the composite of cardiovascular death, nonfatal MI, or nonfatal stroke in the UA/NSTEMI population. Prasugrel significantly reduced the total endpoint events compared to clopidogrel (mostly by decreasing nonfatal MIs). The treatment effect was seen within the first few days and persisted until the end of the study.
Prasugrel reduced the occurrence of the primary composite endpoint compared to clopidogrel in both the UA/NSTEMI and STEMI populations.
Except in certain high-risk situations such as diabetes mellitus and prior MI, prasugrel is not recommended for use in patients 75 years of age and older due to an increased risk of bleeding in this age group. Data suggest, however, that prasugrel may reduce the risk of ischemic events in these patients.
Legal Classification:
Rx
Adults:
Loading dose: 60mg once. Maintenance: 10mg once daily. <60kg: may give 5mg once daily. Take with aspirin (75mg–325mg daily).
Children:
Not recommended.
Contraindication(s):
Active pathological bleeding (eg, peptic ulcer, intracranial hemorrhage). Prior TIA or stroke. Do not start if patient likely to undergo urgent CABG.
Precaution(s):
≥75yrs: usually not recommended. Weight <60kg, or CABG or other surgery or trauma, or severe hepatic dysfunction: increased risk of bleeding. Discontinue 7 days before surgery, and if TIA or stroke occurs. Premature discontinuation increases risk for cardiac events (eg, stent thrombosis, MI, death). Pregnancy (Cat.B). Nursing mothers.
Interaction(s):
Increased bleeding risk with heparin, warfarin, fibrinolytics, chronic NSAID use.
Adverse Reaction(s):
Bleeding (may be fatal), hyper- or hypotension, hyperlipidemia, headache, back pain, GI upset, dizziness, cough, chest pain, atrial fibrillation, leukopenia; rare: thrombotic thrombocytopenic purpura, thrombocytopenia, anemia, abnormal hepatic function, allergic reactions, angioedema.
How Supplied:
Tabs 5mg—7, 30
10mg—30, 90
Last Updated:
8/13/2009