【摘要】  
目的 探讨帕米磷酸二钠联合89锶/放射性核素治疗乳腺癌多发骨转移的临床价值。方法 108例乳腺癌多发骨转移患者随机分为3组，分别接受帕米磷酸二钠、89锶（ 89SrCl2）的单独治疗及两者的联合治疗。结果 帕米磷酸二钠组、89SrCl2组、联合治疗组止痛有效率分别为77.8％、75.0％、97.2％，骨转移病灶控制有效率分别为30.6％、36.1％、63.9％，联合治疗组疗效明显高于帕米磷酸二钠组和89SrCl2组（P均<0.05），而帕米磷酸二钠组和89锶组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论 帕米磷酸二钠联合89SrCl2治疗乳腺多发骨转移在止痛、骨转移病灶控制方面疗效明显优于各药单药治疗。
【关键词】  帕米磷酸二钠　89锶/放射性核素　乳腺癌　多发骨转移癌

Clinical study of pamidronate combined with 89SrCl2 in breast cancer with bone metastases

Abstract］ Objective To evaluate the clinical therapeutic value of pamidronate combined with 89SrCl2 in breast cancer with bone metastasis.Methods One hundred and eight patients with breast cancer with multi bone metastases were randomly divided into three groups:36 patients received pamidronate （group A），36 patients received 89SrCl2 （group B） and 36 patients were treated by pamidronate plus 89SrCl2 （group C）.Results The overall pain relief rate was 77.8%,75.0%,97.2% in groups A,B and C respectively.The response rate of bone metastasis was 30.6%,36.1 %,63.9% in groups A,B and C respectively.The therapeutic effect of group C was better than those of groups A and B（P<0.05），without any significance in the difference （P>0.05）.Conclusion The therapeutic effect of pamidronate with 89SrCl2 for breast cancer with bone metastasis is remarkable in bone pain relief and bone metastases control，which is better than either pamidronate or 89SrCl2 alone.

［Key words］ pamidronate；89SrCl2/radionuclide；breast cancer；multi bone metastases

乳腺癌骨转移一直是常见的转移部位，约占晚期乳腺癌的65%～75%，其中大约2/3的患者骨转移后将发生骨相关事件。骨转移可引起不同程度的骨痛及功能障碍，严重时可引起病理性骨折、脊髓或神经压迫症状、高钙血症等并发症，是肿瘤患者生活质量降低的重要原因，临床处理颇为棘手。2002年7月～2006年6月笔者应用帕米磷酸二钠联合89锶/放射性核素治疗乳腺癌多发骨转移36例取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 108例乳腺癌多发骨转移患者，年龄30～68岁。入选标准：（1）临床病理确诊为乳腺癌并经手术治疗患者，有X线摄片、ECT骨扫描和CT/MRI之一证实多发骨转移，并伴有中度或中度以上骨痛。（2）至少4周时间未进行化疗和骨吸收抑制剂治疗，观察部位未经过放疗。（3）无严重心、肝、肾疾病，WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。（4）预计生存期≥5个月。108例患者随机进入A、B、C组治疗。

1.2 治疗方法 帕米磷酸二钠组（A组）：36例，帕米磷酸二钠（深圳海王药业产品）90 mg加入500 ml生理盐水中持续静脉滴注，4～5 h完成，4周1次，治疗6个周期。89锶（89SrCl2）组：（B组）36例，89SrCl2 （上海科兴公司产品）1.48 MBq/kg于开封后3 min内缓慢静脉注射，有9例患者进行了第2次或多次重复治疗，间隔时间为4～10个月。联合治疗组（C组）：36例，先用89SrCl2治疗1次，1周后用帕米磷酸二钠治疗，剂量、方法同A组，有11例患者进行了89SrCl2重复治疗。

1.3 疗效判断标准

1.3.1 疼痛分级 按WHO分级标准，显效：疼痛分级下降2级；有效：疼痛分级下降1级；无效：疼痛分级无下降或上升。

1.3.2 骨转移病灶疗效 判断参照实体瘤标准。完全缓解（CR）：ECT、X线、CT和（或）MRI等检查证实病灶消失，并保持4周以上；部分缓解（PR）：骨转移病灶缩小或病灶钙化，并保持4周以上；无效（NR）：骨转移病灶无改变或病灶增大或出现新的病灶。

1.4 统计学方法 计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨痛的疗效观察 3组患者治疗前后止痛疗效见表1，帕米磷酸二钠组、89SrCl2组和联合治疗组止痛有效率分别为77.8％、75.0％、97.2％。联合治疗组显著高于89SrCl2组与帕米磷酸二钠组（P<0.05），89SrCl2组与帕米磷酸二钠组间差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 骨转移病灶的疗效观察 3组患者治疗前后骨转移病灶控制疗效见表2，帕米磷酸二钠组、89SrCl2组和联合治疗组患者病灶的有效率分别为30.6％、36.1％、63.9％，联合治疗组明显高于其他两组（P<0.05），其他两组间差异无统计学意义（P>0.05）。表1 3组患者骨痛疗效比较 表2 3组患者骨转移病灶疗效比较

 2.3 不良反应 帕米磷酸二钠组中12例（33.3％）、联合治疗组中13例（36.1％）出现药物性发热，常见于用药后12 ～36 h，两组差异无统计学意义（P>0.05）。25例均发生于初次使用帕米磷酸二钠治疗中，体温波动于37.0 ℃～38.0 ℃，对症治疗后好转。89SrCl2组中9例（25.0%）、联合治疗组中11例（30.6%）患者在静脉注射89SrCl2后2～5天感觉疼痛加重，持续约5～10天，以后疼痛逐渐缓解，且比治疗前明显减轻，两组差异无显著性（P>0.05）。联合治疗组中1例出现轻度低钙血症，无症状，未经特殊治疗。帕米磷酸二钠治疗组中1例患者合并高钙血症，使用帕米磷酸二钠治疗1个周期后血钙恢复正常。89SrCl2组4例（11.1%）、联合治疗组3例（8.3%）在治疗后4周出现WBC和PLT轻度下降，于治疗后6周均恢复正常水平，全部患者均未出现肝肾功能异常改变。

    3 讨论

    乳腺癌骨转移的发生率比较高，放射治疗对于局限性的骨转移病灶可以起到很好的姑息性治疗作用，但对于广泛多发的骨转移病灶，局部放疗的作用有限。帕米磷酸二钠为双磷酸盐药物，可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有显著的抑制作用，使疼痛减轻。近期的研究显示，帕米磷酸二钠确能缓解疼痛和显著降低骨相关事件的发生［1，2］，但不能杀灭骨肿瘤细胞。本研究中帕米磷酸二钠组止痛有效率为77.8％，骨转移病灶治疗有效率为30.6％，与国内的帕米磷酸二钠三期临床研究报道相似［3］。

    89SrCl2是一种放射性药物，射线能量为1.46 MeV，半衰期50.5天，其在骨转移病灶内的聚集量是正常骨的2～25倍，治疗转移性骨肿瘤的止痛有效率约80%［4，5］，半衰期长，可长时间发挥直接电离辐射作用，持久的缓解疼痛，从而可减少病人的治疗次数。89SrCl2发射射线杀死癌细胞，降低碱性磷酸酶和前列腺素，起到减轻骨质溶解，修复骨质，对骨转移病灶起到治疗作用［6］。本研究中89SrCl2组止痛有效率为75.0％，骨转移病灶治疗有效率为36.1％，表明89SrCl2是一种有效的强亲骨性放射性靶向治疗药物。

    本研究中应用帕米磷酸二钠不良反应主要表现为首次应用时出现药物性发热，89SrCl2治疗后出现反跳痛及轻度的血液学毒性反应，经过相应对症治疗后均恢复良好，两药联合应用未见明显不良反应加重，有良好的安全性和耐受性。联合应用帕米磷酸二钠及89SrCl2治疗止痛有效率达97.2％，骨转移病灶治疗有效率达63.9％，明显高于单药治疗，提示通过89SrCl2浓聚于骨转移病灶区照射杀死癌细胞，提高了帕米磷酸二钠对骨转移病灶的修复作用，二者达到了相加和协同作用，可以安全有效地缓解骨转移所致疼痛，改善大多数患者生存质量，部分患者骨转移病灶缩小或消失。

【参考文献】
  1 Body IJ，Lichinitser MR，Kreuser ED，et al.On behalf of the MF 4625 Study Group.Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases.Ann Oncol，2003，14：1399-1405.

2 Kawada K.A multicenter and open label clinical trial of zoledronic acid 4mg in patients with hypercalcemia of malignancy.Jpn J Clin Oncol，2005，35（1）:28-33.

3 张力，管忠震，何友兼，等.帕米磷酸二钠（博宁）三期临床研究.首都医药，1999，6（1）：31-32.

4 孙达，楮玉，楼岑，等.89SrCl2治疗转移性骨肿瘤的临床应用.中华肿瘤杂志.2005，27（8）：499-501.

5 何刚强，叶小娟，孙达.89SrCl2治疗转移性骨肿瘤的临床应用.浙江医学，2003，25：59-60.