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自从伊马替尼(imatinib)一个酪氨酸激酶(TKI)，通过证实小分子抑制剂的可根本上改变白血病的病理生物学，分子学上靶向治疗的概念革命化已经超过十年了[1]。伊马替尼是为慢性粒细胞白血病(CML)患者最常使用的一线治疗，只有少数患者发生临床耐药性。开发第二代TKI尼罗替尼(nilotinib)和达沙替尼(dasatinib) 治疗伊马替尼-耐药CML和已证实安全性和有效性。 研究现在正在调查这2个TKI在一 线情况对CML的临床用途。目前在发展许多小分子抑制剂靶向介导疾病耐药或Abl激酶突变或在另外的激酶通路。慢性骨髓性白血病处理的重要进展继续以较快的速度报告。
对CML的一线治疗
在2009年12月在美国血液学(ASH)年会报告的最重要研究集中在对CML的一线治疗从伊马替尼过渡到第二代TKI尼罗替尼和达沙替尼。但是, 有价值是首次从干扰素相比STI571(IRIS)研究国际随机化研究提供更新资料，它中位随访8年[2]。这项研究继续显示用伊马替尼治疗CML患者,对加速期或母细胞危象进展风险依然小和随访的8年只是0.4%。如我们还包括丧失反应无进展的发生率，事件的总发生率为1.3%(加速期，母细胞期，和治疗耐药)。在8年时估算的无事件生存是81%，和在8年时估算的无进展生存(至加速期和母细胞危象)是92%。因此，在CML中用伊马替尼治疗结果继续是极佳。不过，研究8年以上，40%患者由于各种理由停用伊马替尼，或耐药或不能耐受治疗(23%)或各种其它理由例如患者选择或失访(17%)。这些数目，表示显著数目的患者脱开治疗，实际上在一项单一机构研究[3]在CML患者中伊马替尼治疗重现，那是在英联邦Hammersmith进行的研究。
已提出一个关键问题是更强有力TKI是否可克服给予伊马替尼耐药的许多突变，作为一线治疗将优于伊马替尼。这些第二代TKI的初始临床试验CML患者伊马替尼失败后显示相似反应率，不论突变状态如何。 但是，现在的临床证据表明某些突变是对尼罗替尼 (Y253H、E255K/V、和F359V/C)或达沙替尼(F317L和V299L)敏感较低，而T315I是二者都不敏感对。新突变(F317I/V/C和T315A)对达沙替尼是敏感/不敏感较低[4,5]。在有P环突变患者(氨基酸250，253， 255；
注：许多ATP- 和GTP-结合蛋白有一个磷酸结合环被称为P环)需要另外研究证实第二代TKI潜在的临床优越性超过其它。
达沙替尼或尼罗替尼可供利用之前，对于一线CML研究，检查高剂量伊马替尼作为一种治疗选择。一项随访意向逐步增加伊马替尼的剂量至800 mg/day，而不是在头6-9 个月治疗用的标准剂量。但是，随长期随访这个优点丧失。这可能意味着更迅速的反应动力学不一定提供长期优点，和它可能使我们仔细观察用第二代TKI作为一线治疗的结果。
来自M.D. Anderson Cancer CenterCortes及其同事报告尼罗替尼400 mg每天2次单药治疗新诊断的CML患者的一项的2期研究[7]。此组研究74例用尼罗替尼治疗患者；67例评价患者有非常高反应率。在一组55例患者见到100%完全血液学缓解，这组其余患者治疗的开始时早已血液学缓解。在98%患者中见到完全细胞遗传学缓解，而在88%患者中发生重要分子学反应。令人惊异，13/60(22%)有完全分子反应。这些是显著结果，尽管它们可能被以下事实调和，只有4%是高危患者，一个不寻常低数。不过，有一个中位随访接近2年，100%患者活着。只有1例患者进展。而无事件生存为92%。伴尼罗替尼毒性包括主要是高胆红素血症和脂肪酶升高。
相同研究组还试验达沙替尼100 mg每天1次或50 mg每天2次作为早慢性期患者的一线治疗[8]。50例患者中，49例(98%)显示完全细胞遗传学反应；71%在1年时有重要分子学反应。但是，在这个阶段只有7%患者有完全分子反应。关键研究[9]和或许是2009年ASH会议对CML报告的最重要研究，是一项尼罗替尼300或400 mg每天2次与伊马替尼400 mg每天1次随机化比较研究。这项研究包括846例患者(3治疗组中各281至283例患者)。该研究对细胞遗传和分子反应用非常严格标准。在1年随访时，完全细胞遗传学反应的发生率，对尼罗替尼治疗组分别是80%和78%，与之比较伊马替尼组是65%(P < .0001)。尼罗替尼组中重要分子学反应的发生率是44%和43%，与之比较伊马替尼为22%(P < .0001)。尼罗替尼组患者中进展至加速期和母细胞危象的发生率非常低(分别为0.7%和0.4%,)相比伊马替尼组为3.9%。差别有高度统计意义，而伊马替尼组患者中发生的事件数比伊马替尼的IRIS研究第1年随访中报道的疾病进展率1.5%大大较高。
在CML的另一项法国Guilhot及其同事进行的一线研究[10]是耐人寻味和引起一些兴趣。检查4个治疗组：伊马替尼 400 mg单药；伊马替尼600 mg单药；伊马替尼400 mg与阿糖胞苷联用；和伊马替尼400 mg每天1次与聚乙二醇化干扰素α-2a 90 μg每周联用。研究的各组被纳入158至160例患者。按照Sokal计分纳入研究患者中33%有低危疾病，45%有中危疾病和22%有高危疾病。患者平均随访24个月。表1显示接受4个不同CML一线治疗患者18-个月时的结局。
有兴趣的是，添加干扰素比单用600 mg伊马替尼完全分子反应的发生率加倍而所见反应率接近标准剂量伊马替尼的四倍。还有，当干扰素被加入至治疗重要分子学反应和最佳分子学反应更常见。这个发现的意义是伴增加强调限制CML治疗时间。伊马替尼和干扰素联用达到较高发生率的完全分子反应的事实，规定了使用这种联合治疗限定时间阶段，如患者维持持久完全分子反应接着治疗中断或停止。
在法国的Mahon及其同事在一项多中心研究检查了CML患者中停止治疗的可行性[11]。在他们研究中， 69例用伊马替尼治疗得到持续完全分子反应患者停止治疗。总之，终止治疗患者的41%没有可检测到疾病的复发，而且随访7个月以上无患者复发(尽管在这点分母仅28例患者组成)。有兴趣是，用作为单药伊马替尼治疗患者的34%没有复发。在当时的概念出发这个发现是惊奇的，在大多数用伊马替尼治疗患者存在残留疾病。既往用干扰素治疗患者结果好一些：46%没有复发。对Sokal计分低危患者比高危患者结果大大改善： 55%相比14% (P < .05)。
尽管这项研究总结果是耐人寻味的，重要是记住只有小百分率患者是治疗中断的被选者。结果反映只是少数人群的结局和不要应用于总的CML人群，他们大多数没有达到完全分子反应。
对CML新出现的治疗
对迄今为止耐药突变，尤其是T315I，占Bcr-Abl突变的10%至20%和对所有3种当前被批准为CML的TKI治疗：伊马替尼、尼罗替尼、和达沙替尼耐药有效药物的开发正在做出重要进展。Cortes及其同事报道了两项研究[12,13]总结该工作组在耐药CML中用omacetaxine的经验。在第一项研究中[12]omacetaxine被给予81例所有期CML和T315I突变患者。这些患者大多数既往至少用2种TKI治疗。在第二项究中[13]89例CML对至少2种TKI耐药在疾病的所有期患者也用omacetaxine治疗。如表2详细所见，这些研究显示在疾病的慢性期高血液学反应率和在慢性期中度完全细胞遗传学反应率。重要细胞遗传反应(完全和部份一起)率有些更高。总之，短暂缓解。.
血液学反应分别历时9.1和4.8个月，和重要细胞遗传反应分别持续4.7和2.3个月。
问题依然该活性是否是对该化合物独特的或它是否是所有强化化疗的一般性质，可能产生相似反应。
因此, 重要的是要牢记Bcr-Abl突变只使结合至ATP囊竞争的TKI耐药而不引起对其它治疗耐药。
Cortes及其同事还报道了AP24534研究[14]的资料，它是T315I 突变CML体外有效的抑制剂。在一项1期研究中，27例CML患者每天用剂量范围从2至60 mg。在12例可评价有T315I 突变患者每天用60 mg AP24534治疗，剂量限制毒性的性质是胰腺(胰腺炎或胰腺酶升高)。
总之，10/12例患者(83%)达到完全血液学缓解，和5/20例(25%)可评价在疾病的慢性期患者达到完全细胞遗传学缓解。
7例在疾病的慢性期有T315I突变患者达到完全血液学反应，和2例(29%)达到完全细胞遗传学反应(表3) [14]。
结论
尽管在CML患者的治疗中最近已达到显著成功，我们已见到向着治疗改善进一步进展。这些包括一线治疗的精化，初始努力朝向治愈的治疗，和进一步开发对存在CML治疗耐药患者的药物。临床医生和患者可以预期在不久的将来用于治疗慢性骨髓性白血病的选择有所改善。我们也可能看到一个努力实现无治疗达到持续缓解和因此大大改善患者的生活质量。
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