自厄洛替尼（特罗凯）2004年首次被批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）以来，BR.21、西班牙SLCG研究、SATURN、ATLAS和FAST-ACT等临床研究一步步推动厄洛替尼的应用从最初的二、三线治疗扩展至一线、维持治疗和序贯治疗等多个阶段，极大地丰富了NSCLC的治疗选择，仿佛一块块坚实的路石，使更多的晚期NSCLC患者得以将生命的脚步迈向远方。2009年7月31日～8月4日，在美国召开的第13届世界肺癌大会（WCLC）公布了SATURN等厄洛替尼相关研究的新数据，也带给我们更多的思考，在此谨对这些数据与观念作一小结，与同道分享。

SATURN研究实现OS获益 优化NSCLC治疗策略

传统的晚期NSCLC治疗遵循“一线化疗——等待疾病进展——二线化疗”的模式进行，然而这一模式的局限性已成为制约NSCLC疗效提高的瓶颈：标准的含铂双药一线化疗早已到达疗效平台，中位总生存期（OS）难以突破10～11个月的上限，在4～6周期之外增加化疗时程只能徒增不良反应，此外约50%的患者在疾病进展后因为体力状态的急剧恶化而丧失接受二线治疗的机会。

突破上述困境的思路之一是在一线化疗结束后立即以有效药物持续进行治疗，以达到延缓疾病进展和症状恶化的目的，理想的目标还包括维持患者的体力状态以耐受二线治疗和延长OS，并且至少不降低患者的生活质量。特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR）的厄洛替尼已在NSCLC二线治疗中被证实可显著改善无进展生存（PFS）和总生存(OS)。既往研究显示，化疗引起的细胞周期阻滞和致凋亡作用，可被后续应用的厄洛替尼所增强，因此肺癌学界对厄洛替尼用于维持治疗的潜力抱有很高的期望。

以厄洛替尼进行维持治疗的SATURN研究共纳入近900例在4周期一线含铂双药化疗后未发生疾病进展的晚期NSCLC患者，随机分组后给予厄洛替尼维持治疗或安慰剂直至疾病进展。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，SATURN研究的PFS和生物标志物分析数据得以公布，显示厄洛替尼维持治疗可显著改善PFS，并将意向性分析（ITT）和EGFR IHC阳性人群的疾病进展风险分别显著降低了29%和31%。令人振奋的是，无论患者的性别、种族、病理类型和吸烟史如何，均可从厄洛替尼维持治疗中获得显著延缓疾病进展的益处，而女性、亚裔、非鳞癌和不吸烟等EGFR-TKI优势人群有从厄洛替尼维持治疗中获益更大的倾向。

 图1 SATURN研究证实厄洛替尼维持治疗可显著延长晚期NSCLC患者的OS

    图2 在西班牙SLCG研究中，EGFR基因突变患者接受厄洛替尼治疗的中位OS可达27个月

    表 与化疗相比，EGFR基因突变者接受EGFR-TKI治疗具有PFS优势

不可否认的是，OS的延长是对NSCLC治疗进行疗效评估的金标准。ASCO年会上对SATURN研究的热烈反响尚未归于平静，刚刚落幕的WCLC年会又传来新的佳音：最新生存数据分析证实，SATURN研究中厄洛替尼维持治疗较安慰剂组显著改善了OS（12.0个月对11.0个月，P=0.0088，图1），将死亡风险显著降低了19%；即使是EGFR野生型的患者亦可从厄洛替尼维持治疗中显著获得生存益处（OS 11.3个月对10.2个月，P=0.0243）。此外，厄洛替尼维持治疗还显著提高了客观缓解率和疾病控制率，并延迟了疼痛症状的出现和镇痛药的使用，该组最常见的不良反应为腹泻和皮疹，但程度达到3级以上的比例仅分别为4%和9%，并且未对患者的生活质量带来不利影响。

同期公布的分子标志物分析显示，EGFR基因突变的患者接受厄洛替尼维持治疗后疾病进展风险下降达91%（HR=0.09）。有EGFR基因扩增的患者从维持治疗中得到的PFS获益（HR=0.46）似乎大于无扩增者（HR=0.86），但在EGFR野生型患者中，有无扩增者接受厄洛替尼维持治疗疗效相似，表明EGFR扩增对疗效产生影响的真正原因可能是该群体同时具有较高的突变率。而KRAS突变状态对厄洛替尼维持治疗疗效未产生明显影响。

在肺癌学界近年进行的多项维持治疗研究中，多西他赛、吉西他滨和吉非替尼维持治疗均仅延长了PFS（或TTP）而未改善OS。目前显著延长OS的维持治疗研究除SATURN外仅有应用培美曲塞的JMEN研究。对比这两项研究可以发现，SATURN研究中预后不佳的非亚裔、鳞癌和吸烟患者比例更高，因而具有更高的治疗难度。此外，JMEN研究中培美曲塞仅延长了非鳞癌患者的PFS和OS，而未能为鳞癌患者带来获益。SATURN研究中厄洛替尼维持治疗将鳞癌患者的疾病进展风险显著降低了24%。此外，厄洛替尼维持治疗后发生疾病进展的患者仍有71%接受了后续治疗，与既往晚期NSCLC研究中约50%的患者因体力状态恶化无法接受后续治疗的状况相比，显示出增加后续治疗机会的优越性。因此，厄洛替尼维持治疗为一、二线治疗之间架起了一座桥梁，使患者能在有限的治疗期内接受更积极的治疗，更大限度地延缓疾病进展，从而优化了晚期NSCLC的治疗框架。

至此，SATURN研究的数据已充分证实，厄洛替尼维持治疗不仅能有效延缓疾病进展，更可改善患者的OS，对生活质量无不利影响并可改善疼痛管理指标，还能维持大部分患者的体力状态使其足以耐受后续治疗，其获益的广泛性使之适用于各种临床特征与分子标志物状态的患者。虽然目前认定维持治疗成为常规模式为时尚早，但至少对于一线化疗后疾病未进展且愿意积极接受治疗的患者而言，厄洛替尼维持治疗是一种可行、安全且疗效确切的选择，值得积极考虑接受该药维持治疗的机会。

EGFR-TKI对EGFR基因突变者凸显优势

对于EGFR基因突变患者，EGFR-TKI已在多项研究中相对于化疗显示出巨大的一线疗效优势。本届WCLC上有学者汇总了EGFR突变患者接受化疗或EGFR-TKI的多项研究，对PFS数据进行统计后发现，一、二线接受EGFR-TKI的疗效数值明显优于接受化疗者，其中接受厄洛替尼治疗者PFS尤为突出（表）。这项汇总分析纳入的西班牙肺癌协作组（SLCG）研究近期发表在《新英格兰医学杂志》上，其中EGFR基因突变者接受厄洛替尼一线或二线治疗后中位OS长达27个月（图2），这一数值大幅度超越了以往晚期NSCLC化疗研究的水平。由此可见，EGFR-TKI在EGFR基因突变患者中具有毋庸置疑的疗效优势，在临床上如能通过活检识别此类患者并给予EGFR-TKI治疗，将可能使患者获得较长久的缓解和生存。