目前，中国2型糖尿病的患病率呈显著攀升的趋势，患病人数已经达到7000万。我们认为，抗击糖尿病是一个漫漫的征途，2型糖尿病的治疗多年来一直依靠口服药和注射胰岛素，血糖的控制、低血糖风险、治疗过程中体重的增加都使得我们的临床实践充满了艰辛和挑战。无论是医生还是患者，都希望出现一种新的药物，为2型糖尿病治疗带来曙光，使得这一征途不再崎岖。今天我们终于迎来了这样一个产品，也是礼来公司全新的奉献——艾塞那肽注射液（百泌达），该药物是第一个也是唯一一个经美国食品药物管理局（FDA）和中国食品与药物管理局（SFDA）批准的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。百泌达具有全新的降糖机制，而且具有6年的临床应用经验，处方量目前已达740多万张，使我们在临床应用时，有很多经验可以借鉴。我们期待，这样一个新的药物——百泌达，在我们临床实践中，能为2型糖尿病患者带来全新的希望。

  GLP-1：全新独特的控糖机制

  2型糖尿病是一种进行性疾病，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是其发病的两大病理生理基础。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）6年研究数据显示，使用二甲双胍或磺脲类药物长期保持糖化血红蛋白（HbA1c）的良好控制非常困难。而且，对于2型糖尿病患者，在高血糖形成之前，β细胞功能减退就已经开始，当患者被诊断为2型糖尿病时，其β细胞功能已丧失50%，诊断之后，β细胞功能还将以每年4%的速度进行性减退（图1）。

  研究显示，降低HbA1c可降低2型糖尿病相关并发症风险。HbA1c每降低1%，微血管并发症发生率下降37%，心肌梗死的发生率下降14%，糖尿病相关死亡率下降21%。上述研究证实，改善β细胞功能，持久控制血糖对于糖尿病患者来说至关重要。

  近年来，人们对GLP-1的研究不断深入，发现这种肠道激素不仅可发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，还可保护β细胞，从而延缓2型糖尿病进展，为抗糖尿病治疗带来新的希望。在北京和上海会场，Hsu教授和Gavin教授分别向参会者介绍了肠促胰素的发现过程和GLP-1的生理效应。

  肠促胰素效应

  早在1986年，诺克（Nauck）研究显示，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”（图2）。这说明，在血糖升高的时候，有其他因素与胰岛素共同发挥控制血糖的作用。随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开。研究证实，肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应，进食后由小肠内分泌细胞分泌。肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用。

  GLP-1及葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）为体内2种主要的肠促胰素，其中GLP-1主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌，并作用于体内多个部位，包括胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等。

  空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升。进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导，神经及神经内分泌因子、食物对小肠细胞有直接的刺激作用。具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短，约为2~7分钟，主要被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。

  Nauck等研究证实，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，这提示，肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。此外，研究还显示，在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌减少，但其作用未受损, 而GIP水平正常,但其作用减弱。因此，在2型糖尿病的治疗之中，GLP-1比GIP更有治疗价值。

  GLP-1 的多重作用

  GLP-1是机体血糖稳态的重要调节激素，它一方面可增强β细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌反应，另一方面通过调节胃排空，减少胰岛α细胞介导的餐后胰高血糖素分泌，作用于中枢神经系统促进饱胀感，降低食欲，从而减轻胰岛β细胞工作负担（图3）。

  GLP-1 通过多种机制降低高血糖，包括葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌作用、葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌作用、延缓胃排空、改善β细胞功能、增加β细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生。此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重。

  值得关注的是，GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的，只有血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用。Nauck等的一项研究纳入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，受试者都进行饮食控制，并服用磺脲类（SFU）药物进行治疗，有些患者采用二甲双胍（MET）或阿卡波糖。研究开始的时候，患者停用所有抗糖尿病药物，在空腹状态下接受GLP-1或安慰剂。结果显示，与安慰剂组相比，连续输注GLP-1，4小时内血糖水平明显降低。GLP-1先是增加胰岛素分泌，但是随着血糖接近正常浓度，尽管继续输注GLP-1，胰岛素的分泌持续减少，证明这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖的。在有高血糖的时候，GLP-1可抑制胰高糖素浓度。但是，随着血糖接近正常水平，尽管继续输注GLP-1，胰高糖素浓度则恢复到基线水平，表明在血糖正常和低血糖的情况下，GLP-1不抑制胰高糖素。

  库杜斯（Quddusi）等研究发现，长时间GLP-1输注，在有和无2型糖尿病的个体中，均可以增强第一时相的胰岛素反应，但短时间单独用GLP-1，第一时相的胰岛素释放无明显增多。

  赞德（Zander）的一项安慰剂对照研究证实，2型糖尿病患者长期持续输注GLP-1，对血糖控制、体重、胰岛素抵抗和β细胞功能都有改善作用，胰岛素敏感性也显著升高。

  动物实验和人体研究均证实，GLP-1能提高β细胞分泌胰岛素的量，并改善其对葡萄糖的反应性。动物研究还表明， GLP-1 可以抑制β细胞减少，促进β细胞再生。

  GLP-1的药理作用及其不足

  对啮齿类动物研究显示，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血浆浓度迅速降低。由于GLP-1在体内经肾脏迅速清除，还被DPP-4快速灭活，清除半衰期仅1~2分钟，须持续给药才有效，用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便，因此，该特性限制了其对糖尿病的治疗价值。

  解决办法是研发具有GLP-1功能, 但又不被DPP-4降解的肽链（艾塞那肽）或延长内源性GLP-1活性的药物, 比如DPP-4抑制剂。

 图1 2型糖尿病患者 β细胞功能随时间而进行性减退
    图2 在肠促胰素作用下释放的胰岛素可占分泌总量的60%

    图3 GLP-1 在人体中的多重作用
    图4 艾塞那肽治疗亚洲2型糖尿病患者的HbA1c和体重变化

    图5 2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗3年的HbA1c变化
    图6 艾塞那肽与甘精胰岛素对比试验终点时患者的HbA1c变化

图7 艾塞那肽与预混胰岛素对比试验终点时HbA1c变化
  图8 百泌达起始方便，治疗简单

  首个人工合成GLP-1受体激动剂：艾塞那肽

  艾塞那肽可结合并激活GLP-1受体，与GLP-1不同，艾塞那肽不被DPP-4降解，其作用与内源性 GLP-1相似，且代谢途径及代谢产物明确。研究显示，艾塞那肽在循环中滞留的时间长于GLP-1。

  艾塞那肽主要适用于单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类降糖药物，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

  在会上，Trautmann博士和Holcombe博士分别与参会者分享了全球临床数据，高妍教授和郭晓惠教授则报告了艾塞那肽亚洲临床试验结果。

  艾塞那肽带给2型糖尿病患者的益处

  改善 β 细胞功能 餐后胰高血糖素升高是造成餐后血糖升高的一个重要因素。科尔特曼（Kolterman）等实施一项研究，在20例血糖控制不满意的2型糖尿病患者中，分别给予单一剂量艾塞那肽（0.1 μg/kg）和安慰剂注射，15分钟后进食标准餐 （流质饮食）。结果显示，与安慰剂相比，艾塞那肽可显著抑制餐后血糖的异常升高，且抑制了餐后胰高血糖素的水平，从而减轻患者β细胞负担。

  研究显示，艾塞那肽可恢复2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌，增加β细胞反应，固定剂量治疗超过3年可获得持续的血糖控制，且仅在需要时才促进胰岛素释放，减轻β细胞负担。还有动物实验显示，艾塞那肽每日1次，治疗2周后，糖尿病小鼠胰岛体积增加。

  卓越持久地控制血糖 在艾塞那肽3期临床试验中，1446例经二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类治疗血糖控制不佳的患者，分别接受艾塞那肽与安慰剂注射治疗，结果显示，艾塞那肽5 μg 2次/天、10 μg 2次/天，治疗30周，可显著降低2型糖尿病患者HbA1c水平，并且可显著降低患者餐后血糖。

  艾塞那肽在亚洲人群中的疗效和安全性研究显示（图4），与安慰剂组相比，艾塞那肽10 μg，2次/天，治疗16周，可显著降低患者的HbA1c水平（P<0.001）。在HbA1c达标率方面，如果按照美国糖尿病学会（ADA）标准（HbA1c≤7.0%），艾塞那肽治疗组达标率为47.6%，明显高于对照组的16.5%，如果按照亚太地区和中国的标准（HbA1c≤6.5%），艾塞那肽治疗组达标率为24.5%，亦显著高于对照组的6.3%。

  在艾塞那肽的开放标签延伸期研究中，艾塞那肽治疗30周和130周的数据均显示，与基线HbA1c＜9%的患者相比，基线HbA1c≥9%患者的HbA1c水平下降幅度较大。

  艾塞那肽治疗3年的相关研究显示（图5），基线HbA1c水平为（8.2±0.1）%的2型糖尿病患者，接受艾塞那肽治疗12周时，其HbA1c水平及空腹血糖就有明显下降，在接受治疗满3年时，其HbA1c水平下降（1.0±0.1）%[95%可信区间（CI）：（-1.1～-0.8）%，P<0.0001]，46%的患者达到HbA1c≤7%标准，当标准定为HbA1c≤6.5%时，患者的达标率为30%。

  巴尼特（Barnett）等实施了一项随机开放标签的2期交叉研究，对艾塞那肽与甘精胰岛素降低HbA1c水平的疗效进行比较。研究共纳入263例口服二甲双胍或磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者，将其分为2组，分别给予艾塞那肽与甘精胰岛素治疗16周，口服降糖药治疗继续。结果显示，在口服二甲双胍或磺脲类的患者中，艾塞那肽与甘精胰岛素降低HbA1c水平的疗效相似（图6）。

  Nauck等实施一项为期52周的开放标签研究，对艾塞那肽与预混胰岛素治疗的安全性和有效性进行比较。结果显示（图7），两组患者在治疗终点 HbA1c水平变化方面无显著差异（95% CI：-0.32～-0.01），在HbA1c达标率方面，艾塞那肽组患者达到HbA1c≤7%比例为32%，显著高于预混胰岛素组的24%。

  智能调控，低血糖风险小 Barnett等对比艾塞那肽与甘精胰岛素疗效及安全性的研究还显示，在口服二甲双胍患者中，加用艾塞那肽患者低血糖的发生率（2.6%）明显低于加用甘精胰岛素者（17.4%）。而且，在甘精胰岛素治疗期间，有3例患者出现了8次严重低血糖发作，艾塞那肽治疗期间则没有观察到严重低血糖发生。此外，研究还提示，与甘精胰岛素治疗组相比，艾塞那肽治疗组的总体低血糖发生率以及夜间低血糖发生率更低（P<0.05与P<0.001）。

  降低体重 艾塞那肽3期临床试验显示，艾塞那肽可显著改善以HbA1c水平降低为基础的高血糖控制，并且可显著降低患者体重，这种体重减轻与艾塞那肽剂量无关（无论是5 μg还是增加到10 μg）。

  艾塞那肽亚洲人群的疗效和安全性研究显示，生理盐水对照组患者的体重下降了0.18 kg，而艾塞那肽组患者体重下降了1.19 kg，两者相比具有显著差异（P<0.001）（图4）。

  Barnett等对艾塞那肽与甘精胰岛素疗效及安全性的比较研究显示，在艾塞那肽治疗期间，第一阶段患者体重平均下降（2.0±0.4）kg，第二阶段患者体重平均下降（2.2±0.4）kg。与之相反，甘精胰岛素治疗期间，第一阶段患者体重平均增加了（1.0±0.4）kg，第二阶段则增加了（2.3±0.4）kg。研究还显示，从基线到治疗终点，两组患者体重的变化有显著差异（P<0.001），其中艾塞那肽组患者体重平均下降了（1.6±0.3）kg，甘精胰岛素组体重平均增加了（0.6±0.3）kg。

  艾塞那肽临床试验的开放标签延伸期研究也显示，患者接受艾塞那肽治疗超过3年，其体重持续降低。共有217例患者完成艾塞那肽治疗156周的试验，其基线体重为（99.3±1.2 ）kg，当3年治疗完成时，体重下降（5.3±0.4）kg （95% CI：-6.0～-4.5，P<0.0001）。

  固定剂量，起始方便，治疗简单 艾塞那肽有5 μg 和10 μg 两种预充笔,每枝笔有1个月的用量。艾塞那肽的起始剂量为5 μg 每次，每天2次，持续1个月, 第2个月开始10 μg每次，并一直保持在这个剂量。每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内 （两餐之间至少间隔6小时）。患者无须根据进餐量或运动量调整剂量，无须额外监测血糖（图8）。

  艾塞那肽安全性数据

  艾塞那肽注射液在国外上市已有4年时间，共开出处方740万张，6年的临床应用经验证实，其安全性良好。

  对艾塞那肽3期临床试验的综合分析显示，该药物常见的不良事件为恶心、低血糖、腹泻、呕吐、头痛及不安感，其中以恶心最为常见。通常情况下，恶心为轻度到中度, 在患者开始治疗和增加剂量时发生频率高。但恶心是一过性的, 随着治疗时间的延长而减轻或消失。在与二甲双胍合用时，艾塞那肽不会增加低血糖的发生率，但是，在接受磺脲类药物治疗患者群中加入艾塞那肽，则可增加低血糖的发生率。