近年肺癌的发病率及病死率逐年上升，在发达国家及我国大中城市已居恶性肿瘤死因首位。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的80%-85%，就诊时约75%已属ⅢB-Ⅳ期，姑息性化疗是主要的治疗手段。

  Owonikoko报道50%的肺癌新发病例年龄>70岁。70岁以上的肺癌患者虽在临床表现、分期、状态评分（performance status，PS）、病理等特点上与70岁以下人群相似，但生理功能及耐受性却明显下降，且往往合并慢性基础疾病，其化疗有特殊性。

  第三代含铂联合化疗是70岁以下晚期NSCLC一线治疗的标准方案。老年人耐受化疗的能力减低，故含铂标准方案在老年患者中的应用受到质疑。在实际工作中，老年患者也常面临着治疗不足或者治疗过度的风险。本文就老年晚期NSCLC的化疗现状综述如下。
  1 单药化疗
  第三代细胞毒药物长春瑞滨（Vinorelbine，NVB）、吉西他滨（gemcitabine，GEM）、紫杉类均有前瞻性老年特异性临床研究数据。ELVIS是第一个针对老年晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验，入组患者191名（≥70岁）随机接受NVB或最佳支持治疗。结果显示NVB单药组患者的生活质量优于支持治疗组，且生存获益（中位生存期：28周 vs 21周，P =0.03）。

  NVB的耐受性也较好，患者中仅10%发生3/4度白细胞减少，1%发生2/3度血小板减少，16%发生贫血。回顾性研究显示GEM的疗效及毒性在老年组和非老年组无统计学差异，针对老年人的Ⅱ期临床研究显示GEM单药化疗有效率为21%-38%，中位生存期为6.8-9个月，毒性反应可以预见并能接受。延长GEM的输注时间（10 mg/m2/min）未能提高其疗效，且加大骨髓毒性及呕吐反应，不建议在老年NSCLC患者中使用。

  紫杉类在老年晚期NSCLC的治疗中也具有较好的活性和耐受性。有研究显示紫杉醇（paclitaxel，PTX）单药治疗晚期NSCLC有效率为16%，中位生存期6.8个月，较最佳支持疗法延长了2个月。

  回顾性研表明，PTX 210 mg/m2，每3周重复，虽其有效率及中位生存期在老年组及非老年组无差异，但3/4度中性粒细胞减少发生率在老年组更高（89.3% vs 73.9%，P =0.13）。近来针对老年晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究显示紫杉醇周疗方案（80 mg/m2）安全性好，无3/4度骨髓抑制，2/3度乏力是主要的毒副反应，发生率为29%。中位疾病进展时间为5个月。

  提示PTX周疗方案在增加剂量密度的同时降低了骨髓毒性，对老年人较3周给药模式有更好的治疗优势。WJTOG 9904入组晚期NSCLC患者182名（中位年龄76岁），目的是检测多西紫杉醇（docetaxel，DOC）较NVB是否能延长老年晚期NSCLC患者的生存期。研究表明DOC与NVB相比，延长了无进展生存期（5.5个月 vs 3.1个月，P <0.001），提高了有效率（22.7% vs 9.9%，P =0.019）。

  虽然DOC组的中位生存期略长（14.3月 vs 9.9月，P =0.138），但两组差异无统计学意义。该研究提示在老年晚期NSCLC的治疗中，DOC至少不劣于NVB。培美曲赛是一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物。

  大型Ⅲ期临床研究显示在晚期NSCLC二线治疗中培美曲赛疗效与多西紫杉醇相似，但毒副反应明显降低，提示老年人接受二线培美曲赛化疗的合理性。正是基于其良好的疗效和低毒的特性，对老年人的一线研究也在进行中，Ⅱ期研究表明对于老年人或不能耐受含铂化疗的NSCLC患者，应用培美曲赛一线治疗耐受性好，无进展生存期达3.3个月。
  基于上述研究结果，第三代新药单药化疗是非选择性老年晚期NSCLC患者的推荐治疗用药。Ⅱ期临床研究显示单药GEM、NVB、DOC对于老年晚期NSCLC有相似的疗效及耐受性。故在选择用药时更应考虑其它问题，如药物的毒性、药物代谢、患者脏器功能及伴发疾病等。
  2 非铂类联合化疗
  由于第三代单药在老年晚期NSCLC治疗中疗效及耐受性较好，两药联合治疗受到关注。两项Ⅲ期临床试验对比了NVB联合GEM与单药的疗效，其中一项入组病人120名。试验提前结束，因为中期分析显示，联合组与NVB单药组相比在生存期上具有绝对优势（MST：29周 vs 18周，P <0.01）。

  然而，此项试验中NVB单药18周的中位生存期远低于既往28周-38周的研究结果。MILES是目前最大的一项针对老年人的多中心随机Ⅲ期临床试验，698名患者参加了研究，中位年龄为74岁。结果显示联合用药组（NVB+GEM）与单药组（NVB or GEM）相比，在中位疾病进展时间（19周 vs 18周 vs 17周）、中位生存期（30周 vs 36周 vs 28周）及1年总生存率（30% vs 38% vs 28%）上均无明显差异。

  3组患者生活质量也相似，但联合用药组毒副作用更大。该研究认为对于老年晚期NSCLC患者而言，NVB或GEM单药治疗在综合优势上优于两药联合方案。一项Ⅲ期临床研究比较了DOC联用GEM与DOC单药在老年人及PS2的患者的疗效。结果显示两组在中位生存期，1年生存率上无差别，联合用药组的骨髓毒性高于单药组。

  此试验进一步肯定了MILES的结论：单药与非铂双药联合疗效相似，但较易耐受。然而SICOG 9909得出的结论与MILES相反。该研究入组患者264名，其中83%年龄>70岁且PS≤2，17%年龄<70岁且PS=2。Charlson评分≥3的患者仅占6%。研究表明联合用药组（GEM+NVB or GEM+PTX）优于单药组（GEM or PTX）。

  联合用药组中位生存期和1年生存率分别为9.2个月（95%CI：7.6-10.8）和39%，对比单药组为5.7个月（95%CI：3.9-7.5）和28%，有统计学差异（P =0.028）。毒性反应两组无明显差别。其结论与MILES相矛盾的原因可能有：入组MILES的患者合并症更多，其中有4种以上合并症的患者占1/4。

  此外，MILES联合用药组剂量略低于单药组。研究者认为PS评分差是不良预后的独立预测因素，非铂双药联合应仅限于ECOG PS≤1的老年患者。GEM联合PTX治疗指数高，可用于治疗老年晚期NSCLC。此外，基于Charlson评分选择患者能提高患者的耐受性。研究结果的差异本身也说明老年人是异质性非常大的人群。
  非铂联合化疗在老年晚期NSCLC的治疗地位尚有争议。总体而言，非铂联合化疗较单药对PS评分要求更高，化疗相关毒副反应的发生率也更高。因而对于PS不佳、多器官功能衰退的老年患者，非铂药物联合不优于单药。
  3 含铂联合化疗
  铂类有显著的骨髓、肾脏及神经毒性。虽然有证据表明顺铂（DDP）的药代与年龄无明显相关性，但有研究显示老年人应用DDP骨髓毒性更大，且DDP相关死亡的风险更大。

  与DDP相比，卡铂（CBP）的神经毒性、肾毒性及呕吐反应要低，可以作为DDP的替代，但其骨髓毒性仍是不容忽视的问题。至今没有针对老年人的前瞻性Ⅲ期临床研究证实老年人同样能从含铂联合化疗中受益。目前支持含铂联合化疗在老年晚期NSCLC应用的证据主要来自对多个大型临床试验的老年亚组的回顾性分析。

  ECOG5592是针对NSCLC含铂化疗方案（DDP/VP16，DDP/PTX）的Ⅲ期试验，共入组患者574名，其中86名年龄>70岁。老年组与非老年组在有效率（21.5% vs 23.5%，P =0.66）、疾病进展期（4.37个月 vs 4.3个月，P =0.29）及中位生存期（9.05个月vs 8.53个月，P =0.29）上无统计学差异。

  但老年组发生3/4度白细胞减少几率较高（42% vs 17%，P <0.01）。对Ⅲ期临床研究ECOG1594及TAX326的回顾性分析均得出相似。结论：行为状况好的老年人运用含铂联合化疗后，与非老年人群相比疗效相似，毒副作用稍高，但能耐受。

  值得注意的是上述试验是针对普通人群设计的，只有少部分经筛选的老年人入组，所占比例不到20%，试验结果不能除外选择性偏移的影响，故有待针对老年人的前瞻性试验证实上述结论。其中寻找合适的剂量及联合方案以获得较好的耐受性和疗效是关键。
  MILES-2P是针对老年晚期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，用于寻找含铂联合方案中铂的合适剂量及评价联合方案的可行性，为设计含铂联合方案在老年晚期 NSCLC中应用的Ⅲ期研究做准备。Ⅰ/Ⅱ期试验分别入组患者（PS≤1）38名和121名。研究显示DDP 60 mg/m2联合GEM，及DDP40 mg/m2联合NVB用于此类患者的有效性及安全性均较好。有效率分别为43.5%及36.1%。严重不良反应的发生率分别为：16.7%及18%。

  该试验结果显示低剂量DDP联合GEM可以作为与单药比较的Ⅲ临床研究的候选方案。
  Ramalingam等对入组Ⅲ期临床试验的136名老年患者进行亚组分析显示，CBP联合PTX周疗方案与标准三周方案疗效相似，但Ⅲ度周围神经病变，及恶心呕吐反应发生率较低，老年患者耐受性较好。
  前针对老年人设计的以铂为基础的研究还不多，但就已有的数据而言，减量方案及单周方案有较好的安全性及有效性，可用于器官功能较好的老年人。回顾性分析不推荐在老年患者中使用贝伐单抗联合含铂化疗，因为加入贝伐单抗无额外生存优势且具有更高的毒性。

  此外，2008年ASCO年会上，日本的一项回顾性研究显示含铂化疗与单药相比无生存优势（中位生存期：10.4个月 vs 9.9个月，P =0.3647），对比含铂化疗与单药在老年晚期NSCLC疗效的前瞻性研究正在进行。
  4 老年个体化治疗趋势及老年评估
  第三代药物单药化疗仍然是目前治疗非选择性老年晚期NSCLC患者的推荐方案，可提高患者生存期、改善生活质量。而对于部分一般状况较好的老年患者可耐受两药联合治疗方案并从中获益。

  然而，老年NSCLC患者的预后仍较差。化疗的疗效也遭遇瓶颈，不同方案的比较仅表现为毒性反应的差异，而生存期相似。为提高老年人的治疗效果，个体化治疗是发展趋势，其中应用药物基因组学及综合老年评估以提高疗效及患者的耐受性是关键。
  药物基因组学方面，关于晚期NSCLC研究较多的基因为切除修复交叉互补基因1（ERCC1）和核苷酸还原酶调节因子1（RRM1）。修复铂造成DNA损伤的主要途径是核苷酸切除修复，ERCC1是修复过程的限速酶，其高表达与铂类耐药有关。GEM通过抑制核苷酸还原酶的活性从而间接抑制DNA合成。

  RRM1是核苷酸还原酶的亚结构，其过表达与GEM耐药有关。Simon设计了根据RRM1和ERCC1的表达情况进行选择性用药的Ⅱ期临床研究。试验分为4组：RRM1低表达而ERCC1高表达用GEM+DOC；RRM1高表达而ERCC1低表达用DOC+CBP；二者均高用DOC+NVB；二者均低用GEM+CBP。60名晚期NSCLC患者完成治疗，整组的有效率为44%，1年生存率为59%，中位生存期为13.3个月，结果好于一般的铂联合三代新药的报道，说明根据基因表达决定用药的合理性。

  近期的一项Ⅲ期临床试验证实了上述观点。该实验入组Ⅳ期NSCLC病人444名。试验组依据ERCC1mRNA的表达情况用药：高表达者用GEM+DOC；低表达者用DDP+DOC。对照组方案为DDP+DOC。结果显示试验组疗效高于对照组（有效率：50.7% vs 39.3%，P =0.02）。目前尚未见专用于老年晚期NSCLC个体化治疗的临床研究报告，但上述针对一般人群的研究结果令人鼓舞，故基于药物基因组学的个体化治疗也有望成为老年患者的治疗模式。
  衰老是高度个体化的过程，老年人的健康状况需要特殊的评价体系。单一的行为状况评分难以反应其整体状况。综合老年评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一种较完整的评估，包括：一般医学状态、日常生活功能、认知功能、情感状况、营养、药物等方面，找出可治疗的健康问题以增进健康。

  荟萃分析显示CGA能提高功能状态，减少住院时间。一项有关CGA的前瞻性研究指出PS评分用于评价老年肿瘤患者的功能状态有局限性。研究显示PS评分和合并症没有相关性。

  此外，PS<2的患者中9.3%存在日常生活（activity of daily living，ADL）障碍，37.3%存在工具式日常活动（instrumental activities of dailyliving，IADL）障碍，13%至少合并2种并发症。故CGA较PS评分能更全面的评价老年人的功能状况。

  Jatoi等研究表明对于老年晚期NSCLC，PS评分不能预测3度以上的化疗副反应，而CGA的活动能力评分能较好的预测患者的耐受性。Maione等分析了入组MILES老年人的基础状况得出IADL评分及病人自我评估的生活质量能独立预测预后。

  Maasa等复习相关文献后认为CGA能更全面评价老年肿瘤患者的健康状态，有助于减少治疗决策的武断性以及方便各个临床研究间的比较，推荐CGA应用于老年肿瘤患者的治疗和临床研究中。但目前多数研究仅关注CGA评分在预测预后方面的作用，基于CGA制订治疗方案的研究尚缺乏，其对生存期的影响还不确定。此外，目前CGA项目繁多，其简易形式有待开发。
  5 展望
  年龄不是化疗的禁忌症，，老年晚期NSCLC患者能从合理的化疗方案中获益。此外，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinasesinhibitor，EGFR-TKI）如吉非替尼、厄罗替尼，由于毒副作用低，摄入途径方便，可为老年患者的另一种选择。近期的两项Ⅱ期研究显示EGFR-TKI与单药化疗一线治疗非选择性老年晚期NSCLC患者的疗效相似，但EGFR-TKI组患者耐受性更好。
  老年人群异质性大，更应强调治疗的个体化。其中运用药物基因组学来选择药物的适用人群有望为突破目前化疗的瓶颈提供新途经。此外，综合老年评估能更全面评估老年人的功能状态，有助于提高治疗的耐受性，并能为有多种健康问题的老年人提供整体治疗。
  基于普通人群得到的证据不能机械的套用到大多数未经选择的老年人中去。针对老年人设计的研究能更好的保护老年人，特别是>80岁的老年人，并能提供直接证据指导实践。期待有更多针对老年人的临床研究。