中国医科大学附属盛京医院感染科 窦晓光

   近年来，乙型肝炎病毒学和免疫学的研究水平得到了很大提高，本报《消化·肝病周刊》特别邀请上海交通大学医学院瑞金医院感染科陆志檬教授担任特约主任编委，由国内专家撰稿，向读者系统介绍HBV病毒学和免疫学诊断进展。2009 年5 月21 日D2~D3 版介绍了HBV DNA 检测、HBeAg 阴性相关乙肝病毒突变检测，6月4日D2~D3 版介绍HBV 共价闭合环状DNA （cccDNA） 检测及HBeAg 定量检测，6月18日D4版介绍了HBV耐药相关的变异与监测，8月13日D4介绍了HBV基因型及其临床意义。现于本版介绍 乙肝表面抗原（HBsAg）定量检测及其临床意义。

   HBsAg的定量检测是目前监测和预测抗乙肝病毒治疗后应答的新工具，结合HBV DNA及乙肝病毒e抗原（HBeAg）的阴转和血清转换，我们能更准确地预测患者的近期和远期抗病毒治疗的疗效。因此，该检测已在临床上得以广泛开展，特别是被用于判定抗病毒治疗疗效，以及根据早期下降的速度和幅度来预测远期疗效及决定疗程上。

   但是，由于其在临床上应用的时间较短，所观察的病例还不够多，未来还需要对其临床意义作进一步深入研究。

   关于HBsAg

   HBsAg是乙型肝炎病毒S基因表达的一种病毒包膜蛋白质，尽管其本身没有传染性，但由于它是HBV感染后最先出现在血清中的病毒抗原，而且其水平与组织中HBV 复制模板——cccDNA水平有一定的相关性，故具有非常重要的临床意义。

   有学者提出，HBsAg阴转或血清转换是最接近治愈的乙肝治疗目标，这是因为HBsAg阴转或血清转换是宿主实现免疫控制的标志，它代表患者的HBV复制得到了持续地控制，肝组织的炎症明显减轻，疾病进展减缓，肝硬化和肝细胞癌的发生率明显降低。

   今年年初颁布的欧洲肝脏研究学会（EASL）慢性乙型肝炎临床治疗指南提出，慢性乙型肝炎理想的治疗终点是，无论是HBeAg（+）还是HBeAg（-）的慢性乙型肝炎，经过有效的抗病毒治疗出现持续的HBsAg消失伴或不伴HBsAg血清学转换。对于代偿性肝病来说，无论应用哪种抗病毒药物，达到此终点即可停止治疗。

   因此，HBsAg的检测无论是在HBV感染的诊断方面，还是在抗病毒治疗的疗效监测方面都有重要意义。值得关注的是，有研究显示，HBsAg的定量检测在抗病毒治疗疗效的判定上更精确，同时可以根据HBsAg的下降速度及幅度来确定疗程及治疗终点。

  HBsAg定量检测方法

  HBsAg的检测最初主要是通过酶联免疫吸附试验（ELISA）的方法，如结果为阳性，则代表存在HBV感染，该方法主要用于对感染者的诊断。

  近年来，随着抗病毒药物的不断问世，以及抗病毒药物疗效与乙肝病毒及其血清标志物水平之间关系的相关研究不断深入，单纯HBsAg定性检测在疗效的监测，特别是根据其早期变化对远期疗效进行预测方面，显得越来越难以满足要求。而且，很多学者对一些新药上市注册临床试验结果进行分析发现，HBsAg的定量检测在抗病毒治疗疗效的监测方面确有非常重要的意义。因此，HBsAg的定量检测就显得十分重要。

  要想完成HBsAg定量检测，必须满足以下条件：
  ① 采用自动分析系统，
  ② 有可溯源的标准品，
  ③ 测定结果与标准品之间有线性关系。

  目前在临床上普遍应用、并且有商品化试剂盒的HBsAg定量检验系统主要包括罗氏公司的Elecsys Ⅱ和雅培公司Architect系统。在我国临床上广泛应用的主要是Architect HBsAg定量法，它的检测范围是0~250 IU/ml，如果样本值>250 IU/ml，则需要对标本进行稀释，通过稀释系数可自动计算稀释前样本的浓度。而Elecsys Ⅱ方法定量检测HBsAg的特异性和敏感性均较高，线性范围更大，同时通过双重表位捕捉模式，还可检测所有已知的HBsAg变异位点。

  HBsAg定量检测的临床意义

  HBsAg与肝组织中cccDNA水平呈正相关

  我国香港学者陈力元等研究显示，HBsAg水平可反映患者肝组织中cccDNA水平，患者接受有效抗病毒治疗后，当血清中HBsAg迅速下降或阴转时，肝组织中cccDNA水平也会明显下降，甚至检测不到。我们对29例无症状HBV携带者的研究也显示，其血清中HBsAg水平与肝组织中cccDNA水平成正相关。

  HBsAg下降速度和幅度可预测抗病毒治疗的长期疗效

  慢性乙型肝炎患者经过抗病毒治疗，其HBsAg下降速度和幅度是不同的。HBsAg水平下降速度快、幅度大表示其治疗效果好，同时还可据此预测患者的持久应答以及长期随访时HBsAg的清除率。

  聚乙二醇干扰素（Peg IFN） α-2a治疗乙肝患者的研究结果显示，治疗12周时HBsAg定量<1500 IU/ml的患者（约占治疗人群的32%），治疗结束停药1年时HBeAg血清转换率可高达51%（66/129例），治疗12周时HBsAg定量处于1500~20000 IU/ml的患者（约占治疗人群的52%），停药1年时的HBeAg血清转换率也能达到32%（53/166例），与之相反，如果治疗12周后患者的HBsAg定量仍>20000 IU/ml（约占治疗人群的16%）,则治疗结束停药1年时的HBeAg血清转换率仅为19%（8/43例）。

  此外，研究还发现，患者治疗后HBsAg下降速度和幅度还与其长期清除率有关。在治疗24周HBsAg<1500 IU/ml且同时出现HBeAg血清转换的患者中，有20%可获得HBsAg清除。因此，HBsAg定量可以用于指导治疗。而且，治疗结束时HBsAg水平越低，停药后随访的HBsAg清除率越高。

  布鲁内托（Brunetto）研究显示，无论是HBeAg（+）还是HBeAg（-）的慢性乙肝患者，在接受干扰素治疗48周后，若其HBsAg定量<10 IU/ml（占12%，23/194例），则停药随访3年的HBsAg消失率可达52%（12/23例）；与之相反，如果HBsAg定量结果>10 IU/ml（占88%，171/194例），随访3年，仅有2%（4/174例）的患者出现HBsAg消失。同样，治疗48周时HBsAg下降>2 log的患者， 随访3年，HBsAg消失率高达42%；下降<2 log患者中，仅有3%的HBsAg消失。因此，在治疗结束时，对于那些HBV DNA 阴转并出现HBeAg血清转换的患者，如果HBsAg水平下降不明显，可考虑延长疗程，以进一步提高HBeAg血清转换率和HBsAg清除率。

  对于核苷（酸）类似物治疗，也可得出同样的结果。在今年EASL年会上，有学者报告，对替比夫定治疗有应答的患者，特别是HBsAg快速下降的患者，连续治疗3年，HBsAg的阴转率可达26%。

  治疗中HBsAg水平可区分持续应答者和复发者

  抗HBV治疗后，尽管HBV DNA已检测不到，甚至已发生HBeAg血清转换，但仍有部分患者停药后出现复发。因此，临床上急需一个比较可靠的指标来预测停药后患者的复发。穆卡瑞（Moucari）的研究显示，干扰素抗病毒治疗过程中，与HBsAg持续高水平的患者相比，HBsAg水平持续下降患者，在治疗1年停药随访中复发比例明显较低。

  因此，在未来的治疗中，不但在治疗过程中要监测HBsAg的定量水平，在治疗结束后还应继续监测，以便早期发现复发患者。