2009年9月20日至24日，第15届欧洲癌症大会暨第34届欧洲肿瘤内科学会年会（ECCO15-ESMO34）在德国柏林举行。来自全球的广大学者共同分享了会议传递的众多肿瘤治疗新资讯。其中，西妥昔单抗（爱必妥）因多项临床研究或荟萃分析中总生存（OS）数据的公布引起了广泛关注。下面撷取重点内容，以飨读者。

    结直肠癌一线治疗“新”启示

    研究首次证实EGFR抑制剂能够显著延长mCRC患者的总生存期

    江苏省肿瘤医院 冯继锋

    近年来，结直肠癌（CRC）的治疗已进入分子靶向治疗新时代。多项研究证实，西妥昔单抗联合常规化疗可显著延长转移性结直肠癌（mCRC）的无进展生存（PFS）期、提高总有效率（ORR）。CRYSTAL研究也因发现KRAS基因作为mCRC疗效预测标志物的作用，成为个体化治疗的典范。

   
   图1 CRYSTAL研究中KRAS野生型患者的OS曲线图

   图2 荟萃分析中KRAS野生型患者的OS

   表1 2009年ESMO局部、区域或转移性复发SCCHN一线治疗指南

    ECCO15-ESMO34会议公布了CRYSTAL研究、CRYSTAL/OPUS研究荟萃分析的最新结果，首次证实了西妥昔单抗在改善KRAS野生型mCRC患者总生存（OS）期上的作用。西妥昔单抗也因此成为通过联合标准化疗用于KRAS野生型mCRC一线治疗的首个也是唯一一个有显著OS获益的靶向药物，为mCRC一线治疗提供了新的可靠选择。

    mCRC一线治疗“新”证据：西妥昔单抗可显著改善KRAS野生型患者的预后

    ECCO15-ESMO34会议更新了CRYSTAL研究的结果，首次证实EGFR抑制剂能给mCRC带来明确的OS获益：对于KRAS野生型mCRC（666例），5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）标准化疗中加入西妥昔单抗，可显著延长中位OS期（23.5个月对20.0个月，P=0.0094，风险比（HR）=0.796]；PFS期和ORR均得到显著改善（9.9个月对8.4个月，P=0.0012；57.3%对39.7%，P<0.0001）。这是EGFR抑制剂首次被证实能使mCRC重要预后指标OS显著获益。而且西妥昔单抗还是在目前标准化疗方案之一FOLFIRI的基础上显著延长了OS，其意义不言而喻。另一OPUS研究也更新了结果，进一步表明KRAS基因状态对西妥昔单抗疗效具重要预测价值：对于KRAS野生型患者（179例），西妥昔单抗通过联合另一标准化疗方案5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX），也可显著改善PFS和ORR。虽然由于病例数较少等原因OS延长未能达显著性差异（P=0.3854），但仍能看到OS有延长的趋势（22.8个月对18.5个月）。

   近年来，荟萃分析因其统计学把握度较高、治疗获益评估更客观等优势备受研究者的青睐，该统计分析方法得出的结论目前为大多数学者所认可。因此，在本次会议上，共纳入845例KRAS野生型患者的CRYSTAL/OPUS荟萃分析结果引起了广泛关注。该荟萃分析从最高等级循证医学证据水平对CRYSTAL、OPUS两项研究结果进行了充分验证，明确提示了西妥昔单抗在目前标准一线化疗FOLFIRI或FOLFOX基础上能显著增加临床获益：死亡风险降低19%（HR=0.81，P=0.0062），疾病进展风险降低34%（HR=0.66，P<0.0001），有效率提高了1倍以上[比值比（OR）=2.16，P<0.0001]。对于荟萃分析而言，这两项西妥昔单抗联合标准化疗的研究结果没有明显的差异性，在三项重要指标OS、PFS和ORR上均有显著获益。
   综上，CRYSTAL研究、OPUS研究、CRYSTAL/OPUS荟萃分析的疗效结果同时公布，首次证实了EGFR抑制剂能够为KRAS野生型mCRC患者带来OS的获益。西妥昔单抗也因此成为联合标准化疗一线治疗KRAS野生型mCRC的首个也是唯一一个有显著生存获益的靶向药物。

   此外，几项Ⅱ期研究也进一步证实，西妥昔单抗联合其他不同的化疗方案同样有获益：联合FOLFIRINOX的Ⅱ期研究显示，ORR为80.9%，OS和PFS分别为27.2、10.0个月；针对66例老年患者开展的单臂Ⅱ期TTD-06-01研究显示，KRAS野生型患者接受西妥昔单抗联合卡培他滨单药后的OS和PFS均显著长于突变型患者（19.0个月对13.4个月，P=0.04；8.6个月对6.0个月，P=0.02），提示KRAS突变状态对于接受西妥昔单抗治疗的老年患者同样具疗效预测价值。

   mCRC一线治疗“新”分析：西妥昔单抗显著获益并非“偶然”

   在更新后的CRYSTAL研究中，意向治疗人群的KRAS肿瘤标本检测样本量（从540例到1063例）和采样率（从45%至89%）提高了近1倍，研究的统计学力度得到了进一步的加大。与之前的CRYSTAL结果相比，更新后结果除更加一致显示出西妥昔单抗对KRAS野生型患者在PFS和ORR上的显著获益外，OS数据也首次得到更新。在此基础上，CRYSTAL/OPUS荟萃分析在最高循证医学证据水平上，对西妥昔单抗联合各种标准一线化疗方案的疗效给予了更具说服力的验证，证明了获益的一致性和可重复性。因此，对于KRAS野生型mCRC，西妥昔单抗联合标准一线化疗方案，在各项终点指标上均有显著改善，肯定了其在mCRC一线治疗中的重要地位。而且，从以往的研究结果中也不难分析和解释西妥昔单抗联合化疗有显著获益的可能，CRYSTAL研究、CRYSTAL/OPUS荟萃分析等所显示出的获益其实并非“偶然”。

   意大利恰尔迪耶洛（Ciardiello）教授在其报告中指出，mCRC患者可被分为三组：第一组是转移灶可切除或经适当新辅助治疗后可切除者；第二组是转移灶多发且不可切除、肿瘤负荷大者；第三组则是指不能耐受标准化疗治疗者（如老年患者）。对于前两组患者，尽可能缩小肿瘤、缓解症状是主要治疗目标，对第三组则应保持其疾病的长期稳定。

   已有多项研究提示，对于有肝转移的CRC患者，转移灶切除率与有效率呈线性关系，有效率的提高可转化为切除率的提高。因肝转移灶切除后mCRC患者的5年生存率可达33%，切除率（尤其是R0切除率）的提高可进一步改善生存。CRYSTAL研究显示，西妥昔单抗联合化疗显著提高KRAS野生型患者有效率，仅有肝转移者的R0切除率也提高1倍以上，患者耐受良好。CELIM研究证实，对于肝转移灶不可切除的CRC患者，西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI新辅助治疗可提高有效率和切除率。可见，对于前两组患者，常规化疗中加入西妥昔单抗，可在提高有效率和切除率的同时显著改善预后，且患者耐受良好。而Ⅱ期TTD-06-01研究中，耐受性差、接受卡培他滨单药治疗的KRAS野生型老年患者加用西妥昔单抗同样安全有效的结果，使西妥昔单抗对第三组人群的疗效也得到了可能的回答。

   从以上分析不难看出，在mCRC的一线治疗中，在化疗基础上西妥昔单抗的加入，有可能使各种患者的不同需求均得以满足。这同时也对西妥昔单抗联合一线化疗对mCRC患者预后的改善作用给予了进一步可能的解释。因此，CRYSTAL研究、OPUS研究、CRYSTAL/OPUS荟萃分析显示的西妥昔单抗与一线化疗联合后显著获益的结果并非“偶然”，是有理可循的。

   mCRC一线治疗“新”思考：个体化选择将是未来主旋律

   美国伦兹（Lenz）教授介绍，目前西妥昔单抗唯一有效的疗效预测标志物是位于表皮生长因子受体（EGFR）信号传导通路下游的KRAS基因状态，这在CRYSTAL研究、OPUS研究、CRYASTAL/OPUS荟萃分析中均得以清晰体现。此外，EGFR信号传导通路中的其他因子也成为个体化研究热点。对CRYSTAL研究的分析表明，KRAS野生型/BRAF野生型患者可从西妥昔单抗治疗获益，但KRAS野生型/BRAF突变型患者并无显著获益。Epiregulin（EREG）高表达者的OS期和PFS期更长，双调蛋白（AREG）高表达者的PFS期更长。还有研究提示PTEN表达缺失可预测西妥昔单抗治疗耐受。虽然目前EREG、AREG和PTEN等尚缺乏相关的一线治疗数据，而且其作用也须前瞻性临床研究加以验证。但不可否认，个体化选择将是未来mCRC治疗的主旋律。

   个体化治疗可为患者带来更有效的治疗，但患者是否应了解KRAS等个体化信息也成为医师面临的问题。在一场题为“告知患者KRAS等复杂医学信息是否不利于其治疗决策制订”辩论会上，双方对这一问题展开了精彩辩论。

   由比利时泰帕（Tejpar）教授和美国Lenz教授组成的一方认为，有用信息有助于提高患者治疗依从性。KRAS状态可使mCRC治疗发生巨大改变——KRAS突变型和野生型亚组治疗决策的制订有很大差异，对前者可考虑更换其他治疗，后者则有望从中获得更大的治疗信心。不过，某些专业信息须经临床医师加工后再传达给患者。例如对于KRAS野生型肝转移患者，西妥昔单抗联合化疗有效率的改善，可能直接转化为更大的切除甚至治愈可能。另一方——法国诺丁格（Nordlinger）教授和英国斯特宾（Stebbin）教授则认为，即使是对于一些临床医师而言，对生物标志物指导下的个体化治疗达到充分理解的程度都尚存困难，更不用说其可能对患者造成的困惑了。医师必须考虑不同患者的需求，对于其中某些患者，对知识的过多了解可能会对其造成困扰和压力，他们也有权保持“不知道”的状态。

   最终投票结果显示，多数（77%）听众认为，临床医师有责任采用患者可接受的语言和方式使其了解KRAS等重要医学信息，以使其也参与到治疗决策的制订过程，这样可能会使其治疗更有效，治愈的希望更大。

   晚期NSCLC一线治疗取得突破性进展

   荟萃分析显示，常规化疗中添加西妥昔单抗可显著改善晚期NSCLC患者OS

   上海交通大学附属上海胸科医院 陆舜

   近年来，荟萃分析（Meta-analysis）以其高度的统计学效力和循证医学证据水平而逐渐在当今循证医学时代中获得了重要地位。在ECCO15-ESMO34会议上，一项纳入4项非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗重要研究的荟萃分析显示，西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC取得突破性进展：常规含铂两药化疗中加入西妥昔单抗，能显著改善ORR和PFS期，并使重要远期疗效指标OS也得到显著延长（HR=0.878，P=0.010）。西妥昔单抗也因此成为目前经临床试验证实的、首个也是唯一一个联合化疗可显著改善所有组织学类型NSCLC患者生存的靶向药物，为突破目前晚期NSCLC标准化疗的治疗瓶颈迈出重要一步。

   最高级别的证据水平：荟萃分析能够提供更为可靠的循证医学证据

   当前，针对各种疾病和治疗方法的临床研究不断涌现。但即使是针对同一疾病的同类治疗方法的多项研究，也可能得出截然不同的结果。如何从这些纷繁复杂的结果中筛选真正指导临床实践的信息颇为重要。因此，荟萃分析的作用得以显现。

   荟萃分析是以综合研究结果为目的，收集与某一特定问题相关的多项研究，并对这些研究结果进行的统计分析。与文献综述仅是对有关研究内容或结果进行罗列和简单描述不同，荟萃分析完全上了一个台阶。从统计学上来说，荟萃分析将多项研究结果进行整合，可解决样本量小的单项研究统计学效力不足的问题，通过提高统计学把握度和精度来达到更准确分析数据的目的。因此，荟萃分析能更客观、综合地反映以往研究结果，提供更可靠的临床获益评价。因此，荟萃分析是循证医学时代的重要研究工具，其结果代表着最高级别的循证医学证据水平（1A级）。

   西妥昔单抗+化疗的显著OS获益：为NSCLC一线治疗之路指明方向

   近年来，研究者一直在改善NSCLC患者预后的道路上孜孜以求。其中，在细胞毒药物化疗基础上添加靶向药物是一个重要的研究方向。40%～80%的NSCLC中存在EGFR高表达，这使EGFR成为一个潜在治疗靶点。因此，西妥昔单抗联合一线化疗治疗NSCLC的研究受到关注。其中，BMS 099、BMS 100、LUCAS三项研究得到类似结论，西妥昔单抗联合常规一线两药化疗可不同程度地提高ORR（OR分别为1.8、1.7、1.4），PFS均得到显著改善（HR分别为0.90、0.80、0.70），OS也有延长的趋势。2008年公布的FLEX研究结果则提供了确切的OS获益证据，西妥昔单抗联合一线化疗可显著改善晚期NSCLC的OS（HR=0.87，P=0.044）。为了对西妥昔单抗联合一线化疗的疗效进行充分客观地评价，研究者对上述4项重要的NSCLC一线治疗临床研究进行了荟萃分析。

   该荟萃分析共纳入2018例晚期NSCLC患者（FLEX：1125例、BMS 099：676例、BMS 100：131例、LUCAS：86例）。结果显示，常规含铂两药化疗中加入西妥昔单抗，主要生存指标OS获益得到进一步验证（10.3个月对9.4个月， HR=0.878，P=0.010），死亡风险降低12.2%；另外两项重要研究终点PFS和OS也均得到显著改善（HR=0.899，P=0.036；OR=1.483，P＜0.001）。

   这项荟萃分析结果为西妥昔单抗联合常规化疗治疗晚期NSCLC奠定了坚实的基础，并为晚期NSCLC的一线治疗带来突破性的进展。首先，该荟萃分析的入组人数达2018例，克服了单项临床研究因例数较少而导致统计效能不足的缺点，为分析结果的准确性提供可靠保证。其次，入组患者包含了各种组织学类型（鳞癌、腺癌及其他类型），其中，BMS 099研究和BMS 100研究入组患者并未限制EGFR表达情况，而FLEX研究和LUCAS研究同时入组了PS 0/1分和2分者，入组人群涉及范围较广。再其次，这4项研究所采用的一线含铂化疗方案各不相同，从顺铂+长春瑞滨、卡铂+紫杉类（多西他赛或紫杉醇），到铂类（卡铂或顺铂）+吉西他滨和顺铂+长春瑞滨，涵盖了目前晚期NSCLC的多种不同化疗方案，从而证明西妥昔单抗联合多种一线化疗方案均有显著获益，为其疗效提供了可靠的保证。最后，在原有4项研究的基础上，该荟萃分析证实了西妥昔单抗联合一线化疗在OS、PFS、ORR三项主要疗效指标上均有显著获益，体现了获益的一致性和可靠性，在最高级别循证医学证据水平上给予西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC以明确的证明。

   综上，代表最高循证医学证据水平的荟萃分析，进一步证实了西妥昔单抗联合化疗的显著获益：OS、PFS、ORR三项重要研究终点均得到显著改善。这使我们有理由相信，西妥昔单抗与一线化疗的联合，为将来NSCLC的一线治疗之路指明方向。

   西妥昔单抗在头颈部肿瘤中作用以最高证据水平和推荐级别获ESMO 2009推荐

   中山大学附属肿瘤医院 赵充

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   头颈部鳞癌（SCCHN）进展迅速，近半数初治的局部晚期患者治疗后会发生复发和（或）远处转移。SCCHN肿瘤细胞中EGFR高达80%～100%的表达率，使抗EGFR治疗成为近年来的关注热点。在ECCO15-ESMO34会议上公布的2009年ESMO指南建议中，西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗可一线治疗复发和（或）转移（R/M）的SCCHN（证据水平Ⅰ，推荐级别A）；西妥昔单抗联合放疗可作为局部晚期SCCHN的优选推荐方案（证据水平Ⅰ，推荐级别A）。

   局部晚期SCCHN：西妥昔单抗+放疗成为治疗新选择

   对于局部晚期SCCHN，同步放化疗（CRT）较单纯放疗可明显改善局部控制，但也随之加重了治疗的急性和远期毒性，患者长期生存也亟待改善。西妥昔单抗的放射增敏及协同作用使其可能在部分患者中取代化疗与放疗的联合。2006年发表于《新英格兰医学杂志》的Bonner研究证实，西妥昔单抗+放疗可显著改善中位局部控制时间（24.4个月对14.9个月，P=0.005）和5年生存率（46%对36%，P=0.018）；除皮疹和输液反应外，西妥昔单抗联合放疗并未增加治疗毒性，生活质量与单纯放疗无异，约90%患者可完成8周期西妥昔单抗治疗。可见，西妥昔单抗联合放疗的生存获益与CRT相当，未增加放疗相关毒性，成为治疗局部晚期SCCHN安全、有效的可靠选择。继美国FDA和欧盟EMEA批准及美国NCCN指南推荐后，在2009年ESMO指南中也将西妥昔单抗联合放疗以证据水平Ⅰ，推荐级别A作为局部晚期SCCHN治疗的新选择。

   高危局部晚期SCCHN：西妥昔单抗成为综合治疗模式重要部分

   尽管采取积极的初始治疗，SCCHN治疗失败的危险还是很高。由于治疗失败患者的预后极差，因此研究新的、更为有效的治疗方法就显得格外重要。多项研究证实了西妥昔单抗可作为继放疗、化疗之后的又一有效治疗手段。有研究表明，西妥昔单抗+顺铂+放疗的完全缓解率为23%，部分缓解率为25%。近期，研究热点集中于能否在放疗前通过采用合理的诱导治疗方案来进一步改善肿瘤的控制率。一项Ⅱ期研究表明，在4个周期的多西他赛+顺铂+5-FU诱导化疗方案中加入西妥昔单抗，然后给予放疗同时加西妥昔单抗，不可切除SCCHN患者的ORR为83%。另一项随机Ⅱ期TREMPLIN研究则比较多西他赛+顺铂+5-FU诱导治疗后给与放疗+顺铂或放疗+西妥昔单抗的保喉率、安全性和疗效。初步的结果显示，两组的喉保留情况相当，放疗+西妥昔单抗组的安全性和治疗依从性均大大优于放疗+顺铂组，疗效正在观察中。我们仍然期待其他一些正在进行的放疗、化疗、西妥昔单抗综合治疗研究在未来提供更佳的答案。

   R/M SCCHN：西妥昔单抗+化疗是30年来的首个突破，成为证据最强、推荐等级最高的一线治疗标准

   在EXTREME研究发表之前的30多年来，传统的化疗一直未能显著改善R/M SCCHN的生存：顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）组和顺铂+紫杉醇组患者的中位生存期分别为8.7、8.1个月。2008年发表于《新英格兰医学杂志》的EXTREME研究给R/MSCCHN的治疗疗效带来了首个突破：西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗一线治疗R/M SCCHN，可显著改善中位OS期（10.1个月对7.4个月，P=0.04）和中位PFS期（5.6个月对 3.3个月，P＜0.001），并使治疗有效率提高近一倍（36%对20%，P＜0.001），而且西妥昔单抗的加入并未显著增加毒性。此外，一项纳入42例患者的Ⅱ期研究表明，西妥昔单抗联合化疗的ORR达60%，中位PFS期为5.0个月，进一步证实了这种联合的优势。

  西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗成为30年来首个显示出OS获益的R/M SCCHN一线治疗方案，这种联合治疗方案也因此被NCCN、ESMO等权威机构推荐作为R/M SCCHN的一线治疗新标准。