酒精性肝炎的治疗策略

酒精性肝病在我国并不罕见，是肝硬化不可忽视的重要病因。酒精性肝炎（AH）的治疗策略是非常复杂的，一方面，个体对酒精反应的差异起重要的作用，很难一概而论；另一方面，迄今没有一个良好的、全面评价AH疾病严重程度的方法。在所有的治疗组中有很多不确定因素，对此也存在一定的争论。在第三届全国脂肪性肝病学术会议上，中国医科大学附属第一医院王炳元教授介绍了近来有关AH治疗的研究热点及他们在临床工作中的体会。

戒酒和营养支持

戒酒还是限酒

包括中国的指南在内，均认为戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。

但米勒（Miele）等在2007年欧洲肝脏研究学会年会上报告，每日饮酒≤18 g[酒精摄入量的计算方法：酒精量（g）=饮酒量（m1）×酒精度数（v/v）×酒精密度（0.8）]，可促进肝脏血液循环，改善肝脏功能。

另外，长期大量饮酒的患者，其体内环境达到了一个相对稳定状态（包括适应性反应），一旦突然戒断，必然会引起内环境紊乱，短期内即可导致嗜酒者心理和病理（心、肝、脑、肾、胃肠道等重要脏器）不同程度的改变，甚至可引起严重后果。因此，限酒可能是比较好的方法。

由于酒精依赖者存在心理依赖和身体依赖，缺乏自制力，不能很好地控制饮酒量，医护人员、家属和朋友的关爱及鼓励对于其达到逐渐戒断的目的尤为重要。此外，戒酒过程中应注意戒断综合征的发生。

营养支持

单纯营养补给，尤其是补充支链氨基酸，可明显改善患者肝脏功能和临床症状。但有研究者报告，在6个月的治疗后，轻度营养不良患者的远期生存率有改善，而对于急性AH患者，营养支持未能改善生存率。

酒精依赖者因常年酗酒，其胃肠黏膜屏障受到破坏，可发生吸收不良，常表现为消瘦、骨骼肌溶解和营养不良。另外，嗜酒者饮食结构常比较单一或存在偏食，所以营养支持应保持脂肪、蛋白质、碳水化合物间的平衡。

此外，慢性AH患者有明显的维生素缺乏，甚至合并多发性神经病和韦尼克脑病等，要及时补充维生素B1、维生素B6、叶酸、维生素A、维生素E及微量元素（锌和硒等）。

营养支持的总体原则应该是：总量控制，种类增加；先肠内，后肠外；循序渐进，八分为度（不要过饱）。

激素治疗方法及经验

激素治疗的方法

有研究者报告，患者接受糖皮质激素（CS）治疗后的第7天，如果其胆红素水平低于治疗第1天，说明其对CS治疗有反应，并有较大的生存改善可能性。如果患者7天内胆红素水平未发生改变，即使停药也不会出现CS相关不良反应，该结果也得到我们的证实。

我们应用CS的指征为：总胆红素>171 μmol/L，直接胆红素/总胆红素>50%，给予甲泼尼龙120 mg，1次/日，静点，第3天总胆红素水平下降>10%或第7天下降>30%可视为对CS有反应。然后根据患者总胆红素水平改为口服泼尼松30～60 mg，待总胆红素降至40 μmol/L以下时逐渐减量，否则应及时停药再寻找原因。在88例AH患者中，8例接受CS冲击治疗，其中7例敏感。

激素治疗失败的原因

目前，有35%的急性AH患者对CS治疗无反应，并在6个月内死亡。因此，关于CS的疗效一直存在争议。

有学者采用序贯法分析数据，并应用加权回归模型分析治疗组及对照组的描述性资料。结果显示，CS治疗组死亡率与安慰剂组或无干预组相比无显著差异（RR=0.83），CS相关不良反应显著增加（RR=3.63）。研究者认为，CS治疗AH的积极作用尚不能肯定。

激素治疗失败的机制

有研究显示，乙醇可能改变了某些蛋白质的分子结构而产生一个新的抗原或半抗原，并参与体内免疫反应，从而改变肝细胞对CS的敏感性，提示AH是否对CS敏感可能与患者血清中的这些蛋白质谱改变有关。

除变态反应外，可能还有2个重要的因素值得重视：AH个体存在一定的潜在性感染，应用CS可加重或诱发感染。

英国学者进行的体外研究表明，急性AH患者血Toll样受体（TLR）2、TLR 4表达及细胞内TLR 9表达均增加，提示AH患者存在一定的潜在感染。

一些学者认为，CS治疗组死亡病例中91%为感染所致，主要是CS导致或加重了潜在的感染并发症。

我们认为，CS治疗失败的另一个原因可能与病例选择有重要的关系。文献报道中的激素适应证注重于判别函数（DF值）偏向于凝血酶原时间（PT），而我们的病例主要是肝内淤胆的重度黄疸患者。为防止消化道出血和预防感染，在应用CS的同时，应及时配伍应用相应的药物。

激素治疗失败的对策

目前有很多学者试图解决AH患者CS治疗失败问题。

在一项研究中，87例急性AH患者（Maddrey评分=30）在接受4周的氢化可的松治疗后，被随机分到抗氧化剂前体N-乙酰半胱氨酸（NAC）组和对照组（单纯输注葡萄糖）。结果显示，NAC组第1个月的死亡率较对照组明显降低（7.0%对22.7%，P=0.039），而且第7天胆红素水平下降的患者比例也高于对照组（92.7%对78%），但第3个月和第6个月的死亡率无明显差异（P=0.37）。单一NAC似乎对急性AH治疗无效，但对急性AH合并肝肾综合征有一定疗效。

己酮可可碱（PTX）是肿瘤坏死因子α抑制剂。一项随机对照双盲研究表明，PTX治疗可明显减少AH患者并发症的发生，但不能改善肝功能。有学者认为，PTX治疗仅限于AH格拉斯哥评分（GAHS）≥9的患者（主要参考了血肌酐水平）而不是DF值≥32的患者。PTX不能提高对CS无应答患者的生存率。

还有学者应用人工肝进行治疗，但未改善CS无应答者的生存率。

我们的研究显示，对于CS治疗7天无效的患者，在休息、营养支持、抗炎、调节肠道菌群等综合治疗的基础上，单独或联合应用多烯磷脂酰胆碱和S-腺苷蛋氨酸，可明显提高生存率。

激素治疗前景

多数研究表明，对于严重的酒精性肝病患者，CS仍是主要治疗药物，CS与严重不良事件的发生和非严重事件的发生无明显相关。对CS的应用，除需要一个高质量的评分标准外，还需要多中心、随机双盲研究来确认（包括CS类型、评分标准、治疗时间等）。

其他药物

多烯磷脂酰胆碱

多烯磷脂酰胆碱是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂。外源性多烯磷脂酰胆碱在功能上比体内的磷脂更好，除形成细胞膜骨架，修复生物膜损伤外，还具有抗氧化，促进酶修复，抑制肿瘤坏死因子α和降低转氨酶等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。

一项研究结果显示，在88例AH患者中，有48%单独或联合应用多烯磷脂酰胆碱，获得较满意的效果。
S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸始终被认为对减少ALD死亡有益。在一项针对酒精性肝硬化的最大的多中心Jadad评分试验中，在剔除CTP评分为C级的肝硬化患者后，S-腺苷蛋氨酸治疗显著降低了死亡率。

但没有研究证实S-腺苷蛋氨酸可改善AH患者生存率。对于因AH而致肝内淤胆的重度黄疸患者，尤其是对CS不太敏感者，我们主张应用S-腺苷蛋氨酸，效果还是比较确切的。

非酒精性脂肪性肝病的无创诊断

随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）患病率呈逐年升高的趋势，如果不能及时诊断和治疗，将有可能进展为肝纤维化，甚至肝硬化。在第三届全国脂肪性肝病学术会议上，香港中文大学陈力元教授和浙江大学医学院附属第一医院厉有名教授的报告分别就这两种疾病的诊断进行了讨论，吸引了众多听众，现介绍如下。

无创诊断NAFLD及肝纤维化是相关研究的热点，同时也是难点，目前主要有以下几种方法。

影像学检查

大部分NAFLD可通过腹部B超进行诊断，该方法简便易行，但只有当肝内脂肪量＞33%时，B超才能检测出，其敏感性可达100%，但特异性不高。如果肝内脂肪量＜1/3，则检测不出。此外，肥胖和脂肪分布不均匀也会影响B超的检测效果。磁共振波谱无须应用造影剂，肝内脂肪含量在1%以下仍能检测出，目前多用于脂肪肝的研究。

单纯脂肪肝的预后较好，美国一项研究表明，单纯脂肪肝患者肝硬化的发生率仅为3%左右，肝病死亡率不到2%，但如果发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH），则比较令人担心，其肝硬化发生率约25%，肝病死亡率约10%。

ALT

丙氨酸氨基转移酶（ALT）主要反映肝脏脂肪化，但不能评估NAFLD肝纤维化的严重程度。韩国学者在589例供肝者中的研究显示，随着肝内脂肪含量增加，ALT正常者的比例逐渐减少，ALT升高者的比例增加，但在ALT正常或升高者中，NASH的发生率无差异。

我们的研究也显示，在ALT持续正常的NAFLD患者中，发生小叶炎症、气球样变和纤维化的比例与ALT升高者类似。

血清标志物

目前有很多种评估肝纤维化的血清标志物组合，如HA评分、ELF评分、BAAT评分、NAFLD纤维化评分等，这些评分将患者的年龄、体质指数（BMI）、血脂、ALT等指标进行综合分析，其敏感性、特异性各不相同。

美国国立卫生研究院（NIH）脂肪肝临床研究网络的研究显示，肝纤维化的血清标志物组合只有中度准确性。我们的研究显示，NAFLD纤维化评分不能准确评估肝纤维化，其诊断3～4级纤维化的敏感性仅为39%，特异性为81%。我们认为，可能是由于亚洲人与欧洲人的体脂百分比不同，因而欧洲的BMI界值不适合亚洲人群。

细胞凋亡是NAFLD肝损伤的重要介质，而肝细胞凋亡时激活的半胱天冬酶-3（caspase-3）可降解细胞角蛋白18（CK-18），因此，CK-18降解片段的检测有望成为鉴别单纯脂肪肝与NASH的新方法。

瞬时弹性图

瞬时弹性图（Fibroscan）是近年来新兴起的肝纤维化无创诊断手段。研究表明，其在丙型肝炎患者中诊断严重纤维化的准确性很高，可达95%。

我们与法国学者合作，将Fibroscan联合血清学标志物用于NAFLD患者肝纤维化的评估。研究共纳入246例经肝活检证实的NAFLD患者，其中法国患者128例，中国患者118例。结果显示，Fibroscan诊断严重肝纤维化的准确性相当高。但应注意的是，肥胖会影响Fibroscan的检测结果。该研究论文现已被《肝脏病学》（Hepatology）杂志接受，即将刊出。

相关链接

肝活检目前仍是诊断NAFLD的金标准，可评估肝脏脂肪变性、炎症坏死以及纤维化的程度，还能排除是否共存其他肝脏疾病，但有创性限制了其在临床的广泛应用。

2006年，包括陈力元、范建高等教授在内的亚太地区NAFLD工作组对肝活检适应证作出了如下推荐：① 诊断不明确，② 面对进展期纤维化高危患者，③ 用于临床研究，④ 在腹腔镜或外科手术过程中。但如何确定高危人群非常困难。研究显示，高龄、糖尿病和肥胖是脂肪性肝炎的危险因素，其中糖尿病不仅会增加严重肝纤维化的发生概率，而且会增加肝癌的发生风险。

酒精性肝病的诊断方法

虽然肝活检是诊断肝脏疾病的金标准，但2009年美国酒精性肝病（ALD）新版指南认为，基于一些患者的无创检查结果，如果对ALD患者治疗方案不需要更进一步的评估，通常没有必要作病理诊断，如果是出于对一个研究性治疗或治疗相关风险的考虑，须进行风险利益的考量，肝活检可能会提供一些依据。目前，ALD的诊断主要是结合饮酒史、临床肝病特征、重要的实验室和影像学检查。

调查问卷

目前，多种调查问卷被用于ALD的相关研究，如酒瘾问题自填式筛查问卷（CAGE），密歇根酒精筛查

试验（MAST）、酒精应用疾病鉴定试验（AUDIT）及终生饮酒史评估（LDH）等。

美国新版指南认为，LDH是定量评价生活中酒精摄入量的金标准。而CAGE问卷通常被用于评判住院患者的饮酒问题，是目前应用最广泛的调查问卷。但目前使用的这些调查问卷仍存在一些问题，如在调查中主要询问的是酒精消耗量，而不是实际饮酒量，主要询问的是长期稳定的生活习惯，而不是短期或最近的变化等。