防止移植后肾功能丢失

     美国佛罗里达大学迈耶-克里舍（Meier-Kriesche）教授做了关于防止移植后肾功能丢失的演讲。

    移植受者肾功能普遍下降

    随着免疫抑制治疗的改进，慢性移植物肾病（CAN）已成为导致肾移植失败的主要原因。

    一项纳入120例糖尿病肾病肾移植受者的前瞻性研究显示，十年后，出现重度CAN的受者达58.4%，肾小球硬化率达37.3%。

    此外，接受其他器官移植受者的肾功能下降也较普遍，在移植后五年内，不同器官移植受者慢性肾衰竭发生率为7%～21%，这使受者的死亡危险增加。

    MMF可改善移植后肾功能

    一项纳入50例肾移植受者的研究显示，MMF组受者的慢性间质纤维化、条状纤维化及球旁纤维化显著低于硫唑嘌呤（AZA）组。该研究表明，MMF可改善肾间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）。

    在一项以因CAN而肾功能持续恶化的移植受者为研究对象的多中心研究中，原使用环孢素A（CsA）＋糖皮质的受者被随机分为维持使用CsA和MMF＋糖皮质激素两组，结果显示，在肾功能恶化的肾移植受者中，换用MMF可改善移植物功能且不增加急性排斥反应发生风险。

    TranCept是一项全球、多中心、前瞻性研究，其对象为肾移植后至少6个月开始接受长期MMF治疗的移植受者。2009年5月的中期分析结果显示，转换为MMF治疗可使全部患者的平均肾小球滤过率（GFR）的时程变化曲线由持续下降转为上升（图1，P<0.0001）；在开始MMF治疗的同时，停用或减少钙调磷酸酶抑制剂（CNI）组受者的平均GFR改善效果优于维持原CNI剂量组及总患者均值；转换治疗对移植肾功能的改善与转换时机无显著关系；接受MMF转换治疗受者的急性排斥反应发生率低（3.2%）。

    MMF可改善移植物预后

    STN是一项为期2年的开放、前瞻、随机对照研究，首次接受肾移植的300例患者使用MMF+CNI方案30～180天后随机被分为MMF+CNI和MMF+西罗莫司（SRL）两组。旨在评价MMF+SRL对同种异体受者肾功能的保护作用。

    结果显示，MMF+SRL治疗组受者的GFR改善程度优于MMF+CNI组（图2，P=0.05433）；在治疗24个月时，MMF+SRL治疗组受者的尿蛋白/肌酐比显著高于基线水平（P=0.0005），而MMF+CNI治疗组无显著差异；MMF+SRL治疗组受者死亡率显著低于MMF+CNI组（P=0.03）。该研究提示，应用MMF+CNI的稳定期肾移植受者，改用MMF+SRL的无CNI治疗方案可改善肾功能，并降低死亡率。

    BENEFIT是一项为期3年的随机对照研究，在使用巴利昔单抗＋MMF＋糖皮质激素的基础上，肾移植受者被随机分为低剂量belatacept组、高剂量belatacept组和CsA组。旨在评估三组免疫抑制方案对肾移植受者的肾功能保护作用。

    结果显示，在治疗第12个月时，belatacept组达到复合肾损伤终点的受者数显著低于CsA组（P＜0.001）；belatacept组受者的测量和计算GFR水平均显著高于CsA组（P＜0.001）；高剂量belatacept治疗组受者CAN发生率显著低于CsA组（P＝0.0010）。

    综上所述，在所有器官移植受者中，肾功能下降是一种普遍现象，且病因多样化。应用MMF即使在移植后多年仍可改善肾功能。以MMF为基础用药，联合西罗莫司或belatacept的无CNI治疗方案，可改善肾脏预后。

    改善移植长期预后

     瑞典伦德大学埃克伯格（Ekberg H）教授介绍了如何改善移植的长期预后。

    MMF可降低急性排斥反应发生率

    加拿大亚伯达大学医学院的哈洛伦（Halloran P）等研究发现，与AZA或安慰剂＋CsA＋糖皮质激素的方案相比，MMF＋CsA＋糖皮质激素方案可显著降低急性排斥反应发生率，继而显著降低需行抗排斥反应治疗的患者数。

    英国朴次茅斯圣玛丽医院的萨德克（Sadek）等对320例移植受者进行的为期12个月的观察研究发现，MMF＋CsA微乳剂＋糖皮质激素组受者急性排斥反应发生率显著低于AZA＋CsA微乳剂＋糖皮质激素组（P = 0.03）。

    MMF具心血管保护作用

    心血管疾病是移植物功能尚存时受者死亡的主要原因。与其它免疫抑制剂相比，MMF无肾毒性、不导致高血压、不影响糖代谢和诱发糖尿病，不产生高脂血症，不增加心血管疾病危险因素。

    戴维（David KM）等研究发现，在糖尿病肾移植受者中，与AZA相比，MMF可使移植受者心血管疾病死亡危险降低20%（P=0.001）。

    MMF可改善移植物及移植受者预后

    欧洲MMF研究小组进行的III期临床试验显示，与安慰剂相比，MMF可显著提高移植物存活。

    迈耶-克里舍（Meier-Kriesche）等的一项研究发现，MMF改善移植物及移植受者存活的能力均显著优于AZA。其另一项研究显示，根据COX比例风险模型，在12个月内连续应用MMF对移植肾功能的保护作用显著优于AZA（P＜0.001）；与AZA相比，在24个月内连续应用MMF可显著降低移植肾功能下降的危险性（P＜0.001）（图3）。

    MMF可降低恶性肿瘤发生率

    美国的凯拉德（Caillard S）等对美国肾脏病数据系统（USRDS）中1996-2000年间的25127例移植受者数据进行分析，结果显示，MMF治疗组患者移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）发生风险显著低于未接受MMF治疗者（P＝0.001）。

    一项研究显示，应用MMF组患者发生恶性肿瘤的风险显著低于未使用MMF组患者，且罹患恶性肿瘤的间期显著延长（P < 0.026）；应用MMF不增加淋巴瘤或其他恶性肿瘤的发生风险，且可能降低某些种族的肿瘤发生风险。

    MMF可减少糖皮质糖皮质激素应用

    一项研究显示，在随访1年时，与接受MMF+CsA+糖皮质激素治疗的移植受者相比，接受MMF+CsA+减量（或停用）糖皮质激素治疗的患者移植物失功发生率无显著差异，但其血胆固醇、甘油三酯、血糖水平均显著低于前者。

    一项开放、多中心、对照研究显示，与他克莫司（TAC）+MMF+糖皮质激素治疗组相比，达利珠单抗+TAC +MMF治疗组的移植受者及移植物预后、移植物功能及急性排斥反应发生率无显著差异，但其移植后新发糖尿病发生率及平均总胆固醇浓度均显著低于前者。

    上述两项研究提示，在不造成严重排斥反应发生率的前提下，MMF可降低糖皮质糖皮质激素用量从而避免其所致不良反应发生率。

    MMF可减少钙调磷酸酶抑制剂的应用

    埃克伯格（Ekberg H）等将536例首次肾移植受者分为达利珠单抗+MMF+糖皮质激素+CsA（第4个月减量，第6个月停药），达利珠单抗+MMF+糖皮质激素+低剂量CsA和MMF+糖皮质激素+常规剂量CsA三种免疫抑制方案治疗组。结果显示，移植后第12个月时，三组间平均GRF无显著差异；第一组的急性排斥反应发生率显著高于第二和三组（后两组间无显著差异）。该研究提示，MMF联合持续低剂量CsA方案用于肾移植患者安全、有效。

    在Symphony研究中，患者被分为以MMF为基础治疗药物的常规和低剂量CsA组、低剂量TAC组及低剂量SRL组。结果显示，在移植术后12个月时，低剂量TAC组受者肾小球滤过率显著高于其他治疗组，急性排斥反应发生率显著低于其他各组（P<0.001），移植物存活率显著高于常规剂量CsA组（P=0.01）和低剂量SRL组（P=0.01）。在36个月时，低剂量TAC组受者移植肾功能优于低剂量CsA组，急性排斥反应发生率低于其他各组（P<0.0001），移植物存活率显著高于低剂量SRL组（P=0.035）。

    上述研究提示，MMF可减少CNI用量，避免后者所致肾毒性和血压升高，从而改善移植肾功能。

    13年来，使用MMF的移植受者已超过80万例。MMF的出现，改变了原有治疗模式，降低了CNI和糖皮质糖皮质激素用量。超过10年的临床应用和大量临床试验证实，MMF是目前免疫抑制治疗的基石；诱导治疗加上2 g MMF联合低剂量TAC已成为美国食品与药物管理局（FDA）规定的移植受者的标准治疗方案。