早在上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,提示可能存在促进胰岛素分泌的内源性物质，该物质仅在口服葡萄糖时分泌，呈葡萄糖依赖式地增加胰岛素的释放。后来人们发现，小肠内分泌细胞产生的一种激素可调节胰岛对进餐的反应，该激素在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血，促进胰岛素分泌，调节血糖，因而被命名为肠促胰素（Incretin）。

2型糖尿病患者GLP-1的变化

进一步研究显示，人体的肠促胰素主要有两种，分别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），其作用均由相应的特异性受体介导。由位于回肠和结肠的L细胞生成的GLP-1和由位于十二指肠和空肠K细胞生成的GIP都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用，正常人口服100g葡萄糖后的肠促胰素效应约占餐后总胰岛素释放量的60%。但在健康人和2型糖尿病患者中进行的研究均提示，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用明显强于GIP。而且，GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感，从而减轻体重的作用，对胰高血糖素（glucagon）的分泌也有葡萄糖浓度依赖性抑制作用，GIP则在以上各方面均无明显作用。

因此GLP-1比GIP更适合成为治疗T2DM的靶点，开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床价值。

与正常对照相比，2型糖尿病患者在口服和静脉葡萄糖刺激下的胰岛素分泌差值显著减少，即肠促胰素效应明显减弱，其主要原因是肠促胰素分泌减少。即使是糖耐量受损（IGT）患者，血浆GLP-1浓度也低于糖耐量正常（NGT）者，提示GLP-1浓度在2型糖尿病的发生发展中也呈进行性降低趋势。

GLP-1的作用机制和特点

葡萄糖依赖的降糖效应：

      持续输注GLP-1可显著降低T2DM患者的空腹和餐后血糖水平。即使对于磺脲类药物失效的T2DM患者，输注GLP-1仍能引起显著的降糖和促胰岛素分泌作用。与其他胰岛素促泌剂不同的是，GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖水平，在正常和较低葡萄糖水平下，GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱。 此外，GLP-1在葡萄糖摄入前连续输注3小时，可显著改善胰岛素的第一时相分泌，表明其促胰岛素分泌作用比较符合正常的生理模式。

GLP-1促进胰岛素分泌的作用呈葡萄糖依赖性，使得升高GLP-1水平的药物基本不会引起低血糖。

GLP-1的降糖效应来自几方面：一是对β细胞的直接作用，可以葡萄糖浓度依赖地促进胰岛素分泌，增加胰岛素合成，而且能减少β细胞凋亡并促进其增殖，从而增加β细胞量；二是GLP-1还可作用于胰岛α细胞,抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

保护β细胞，为延缓疾病进展带来希望

β细胞功能衰退是T2DM疾病进展的核

  心原因。多项研究已证实GLP-1可以改善β细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能，同时促进β细胞的增殖和分化，减少其凋亡，并促进β细胞再生和修复，从而增加β细胞的量。这些保护β细胞的功能对2型糖尿病的治疗有重要意义。也正是由于这一作用特点，此类药物在延缓糖尿病进展方面有着很大潜力。

胰腺外作用

抑制食欲，间接降糖

 注射GLP-1可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物排空。长期输注后还可作用于下丘脑摄食中枢，增加饱胀感并抑制进食，有利于T2DM患者控制血糖和体重。

增加外周组织对胰岛素的敏感性

GLP-1作用于脂肪、肌肉组织和肝脏，增加葡萄糖摄取，减少肝糖输出，从而使胰岛素更好地发挥降糖作用。

心血管保护作用
    已知心肌细胞也有GLP-1的特异性受体，GLP-1与之结合后，可以模拟胰岛素样作用，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取。在重度充血性心衰患者中进行的临床研究显示，此类患者长期输注GLP-1，可以改善左室射血分数（LVEF）并增强运动能力。

 GLP-1应用面临的问题

尽管GLP-1具有多种治疗T2DM的有益机制，将其作为药物用于临床，长期以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅为1～2分钟。因此，如使用天然GLP-1治疗T2DM，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于T2DM这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。

上世纪９０年代初，美国年轻的内分泌学家John Eng博士在美国希拉巨蜥的唾液浓缩样本中发现了一种新的多肽激素，这种激素被证实与人类的GLP-1相似，不但能够促进胰岛素分泌，降低血糖，而且还能改善β细胞的功能，最重要的是这种激素有较长时间的生物学活性，在人体内能维持几个小时，这使得以GLP-1为基础的药物研发成为可能。John Eng博士给这种激素命名为exendin-4。

近年来经过科学家们的努力，GLP-1类似物（Exendin）开发成功，较好地解决了天然人GLP-1半衰期过短的问题，实现了GLP-1的临床应用。但是，GLP-1类似物作为全新的治疗手段，还有很多问题有待认识和解决。已获得FDA审批用于治疗T2DM的GLP-1类似物Exenentide在美国上市后曾有报告其不良反应与急性胰腺炎的发生有关，因此，这类药物更好的安全性及更多的获益都需要在未来的临床实际工作中去不断总结不断探索。