1资料和方法
1.1一般资料
本试验选择32例经常规剂量的标准方案诱导缓解的急性髓系白血病患者为研究对象。其中首次完全缓解(CRl)后巩固者29例，CR2后巩固化疗者3例，中位诱导缓解时间为2(1一3)个月。从中随机选取13例作为对照组，另外19例患者设为治疗组。以上所有患者均经过临床、血常规、骨髓象、组化和免疫分型明确了诊断和分型，部分患者还进行了常规染色体检查。所有患者既往均未接受过大剂量阿糖胞苷治疗。在治疗开始前，所有患者均进行肝肾功能、心电图、胸片等检查。
1.2化疗方案
1.2.1治疗组
上述病例完全缓解后先用原诱导方案巩固1一2疗程，之后予含ID/HDA。一C的方案与常规化疗方案依次交替强化治疗4一6疗程，总巩固强化疗程6一8次。化疗时间:第I年为1次/月，第二年为1次/2个月，第三年为I次/3个月，3年后停止化疗。含ID/HD阿糖胞苷的化疗方案，包括单用阿糖胞苷2扩矿/dx3一5d为1个疗程;或与其他药物联合的方案MA,HA,IA，联合米托恩酿(MU)10mg/m2/dx5d，联合高三尖杉醋碱(HHT)4mg/dx5d，或联合葱环类药物去甲氧柔红霉素(IDA)10m岁m2/dx3d。联合方案中的阿糖胞苷为中剂量(阿糖胞苷1.0一2.0岁m2gl2hx5d,阿糖胞苷静脉滴注时间不少于3h)。常规化疗方案如下:DA方案(柔红霉素30mg/M2/dx3d,阿糖胞苷150mg/m2/dx7d),HA方案(HHT2一4mg/m2/dx5d阿糖胞苷150mg/m2/dx5d),IA方案(IDA10mg/dx3d,阿糖胞苷150mg/m2/dx7d)，M^方案(MTZ10mg/dx3d,阿糖胞苷150mg/mz/dx5d)。其中的Ara-C为标准剂量(150Mg/mzx5一7d)，其他药物剂量按每次化疗前骨髓增生程度调整。
1.2.2对照组
采用常规方案DA,HA,IA,MA依次交替化疗。
每次化疗前使用止吐药;化疗期间注意水化、碱化尿液;勤漱口预防口腔溃疡;同时予高锰酸钾溶液肛门坐浴预防肛周感染。
1.3支持治疗包括纠正贫血、输注血小板，G-CSF等细胞因子的应用及感染时抗生素的使用。
1.4观察指标
按1987年全国白血病化疗讨论会标准〔r}疗效的判断包括观察患者无病生存率(DFS)、总生存期(OS)和缓解后早期复发率的情况。DFS为自完全缓解日起至AML复发或末次随访为止;OS为自白血病确诊之日起的存活时间;早期复发率为ID/HDAra-C治疗过程中或治疗结束后6个月内复发。不良反应判断按WHO急性和亚急性毒副反应标准。
1.5统计学处理使用SAS统计软件做生存函数曲线图，两组率的比较采用zX检验。
2结果
2.1疗效观察
随访至2007年3月，所有病例存活18例，死亡11例，失访3例。治疗组的中位完全缓解期为18.6个月(7一123个月)，中位DFS为21.3个月，中位OS为28.6个月;对照组的中位完全缓解期为8.6个月(4-47个月)，中位DFS为11.4个月，中位OS为10.8个月。从图I的生存函数曲线可见，治疗组和对照组3年DFS分别为52.63%和15.38%,X2=4.57)，而5年DFS分别为26.32%和0(X2=4.05)，两组间差别有显著性意义(P<0.05)。此外，治疗组和对照组的巩固后早期复发率分别为36.84%和76.92%(X2二4.98,P<0.05)二者差别也有显著性意义。以上指标均提示:中大剂量阿糖胞苷可提高急性髓性白血病缓解后治疗的无病生存率，降低其早期复发率，从而达到较好的强化治疗疗效。
图IHD/IDAn一C治疗的生存函数曲线圈
2.2不良反应
ID/HD阿糖胞苷最严重的不良反应即骨髓抑制。所有患者均于治疗后(12.4土2.1)天出现骨髓抑制，wsC最低值平均为(0.72土0.42)x109/L,粒细胞缺乏者23例(占71.8%)，均出现不同程度感染(口腔、扁桃体、肺部、肛周、皮肤软组织等部位);PLT最低值平均为(21.7t12.4)x109/L，出现不同程度出血。除此以外，还可出现恶心、呕吐皮疹、发热、口腔溃疡、肝功能损害等反应，均可耐受。无1例治疗相关性死亡。
3讨论
3.1现代急性白血病的缓解后治疗提倡早期、强烈的巩固强化治疗，即一旦病人达CR，血象恢复，立即进行巩固强化治疗，早期强化时间一般在6个月内，并不再维持强化治疗。对于缓解后的急性白血病，如何避免复发，保持长期无病生存，是目前的研究难点和热点。研究发现，其复发的根本原因是白血病耐药。急性白血病耐药主要分两类:药理学耐药(通常称多药耐药，MDR)和生物学耐药(通常称再生耐药)，多数难治复发急性白血病的耐药属于广泛交叉的多药耐药。传统的频繁化疗方法对MDR效果较差，克服非交叉耐药的方法之一即个体化、大剂量化疗。目前包括以Am-C为基础的联合化疗方案:不同剂量Ara-C联合其他药(葱环类、拓扑异构酶抑制剂等)和非Arm-C为基础的治疗方案。阿糖胞苷是抗嘌呤代谢药物，在体内经肝脏胞苷脱氨酶作用为阿糖尿昔而失活。阿糖胞苷发挥抗肿瘤活性的成分是阿糖胞苷TP，后者作用于S期，可与三磷酸脱氧胞苷竞争，抑制DNA多聚酶，从而抑制DNA的合成;还能抑制核昔酸还原酶，阻止核昔酸转变为脱氧核昔酸。等实验表明，大剂量阿糖胞苷可使脱氨酶活性饱和，失活的阿糖胞苷减少，则进人细胞内的A。一C增多;同时高浓度Ara-C还通过自由扩散的方式进人细胞，不受细胞表面核昔载体数量的限制，进一步提高细胞内药物浓度，使细胞周期停滞于S期，抑制肿瘤细胞的增殖，且其抑制作用随着治疗浓度的增加而增加。此外，HD/ID阿糖胞苷还可顺利透过血脑屏障，清除体内微小残留病变，有效预防白血病复发和中枢神经系统白血病的发生。从本研究结果也提示，采用HD/ID阿糖胞苷方案的治疗组患者的完全缓解时间、无病生存率和总生存期都明显高于常规方案的对照组，缓解后的早期复发率却低于对照组，其差异有显著性意义(P<0.05)。因此，HDAC在AML患者巩固治疗中的作用已经肯定，可以明显改善无病生存时间。在不同基因标记和染色体预后组AML患者中大剂量阿搪胞苷的研究可能更有意义。
3.2HD/ID阿糖胞苷的主要毒副作用是骨髓抑制所致的感染、出血及髓外毒性，可累及皮肤、眼部、消化道、神经系统及肝肾等多脏器，其脏器毒性低于骨髓抑制。这与本课题的研究结果是一致的。由于阿糖胞苷的毒副作用随剂量的提高而增大，且联合用药亦会增大药物毒性。因此，尽管剂量的提高可以增加疗效，我们仍需权衡利弊，个体化选用方案，在获取HD/ID阿糖胞苷治疗好处时要特别重视其副作用发生。老年患者中神经毒性发生率高，故一般不提倡以大剂量阿糖胞苷方案为首选治疗。王耀平等[5l报道阿糖胞苷每次Ig/m'(g12h)可达到有效治疗浓度的同时降低药物的副作用。目前有关HD阿糖胞苷剂量和不良反应的相关研究仍在进行中。综上所述，中大剂量阿糖胞苷可通过克服MDR的非交叉耐药，延长化疗后缓解时间，提高患者无病生存率(DFS)，降低缓解后的复发率，疗效优于常规方案。多疗程(3-4疗程)HDAC治疗已逐渐成为良好和中等细胞遗传学改变患者的标准巩固治疗。