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来氟米特与甲氨蝶呤联合小剂量激素治疗类风湿关节炎的疗效观察

2009-11-29 16:36:56 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：89 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主要表现的致残性疾病。近年来慢作用抗风湿药联合治疗类风湿关节炎已广泛运用于临床。来氟米特联合甲氨蝶呤是其中较成熟的联合方案之一，但这两 ...

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主要表现的致残性疾病。近年来慢作用抗风湿药联合治疗类风湿关节炎已广泛运用于临床。来氟米特联合甲氨蝶呤是其中较成熟的联合方案之一，但这两种药物起效较慢，而且有部分患者疗效不甚理想。而激素具有强大的抗炎作用，可在较短时问内改善患者关节肿胀、疼痛症状，小剂量激素在治疗类风湿关节炎的地位现已得到广泛的认可，有学者认为小剂量激素可作为一种慢作用药物使用，对骨质破坏也有一定的延缓。本文旨在观察小剂量的激素联合来氟米特及甲氨喋呤的临床疗效及安全性，报告如下。

目的

比较来氟米特(LEF)及甲氨蝶呤(MTX)联合小剂量糖皮质激素与来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效和不良反应。

方法

将120例活动性类风湿关节炎患者按随机数字表法分为2组：试验组60例，口服强的松10mg，1次/d，LEF 20mg，1 次/d，MTX 10mg，1次/周；对照组60例，口服LEF 20mg，1次/d，MTX 10mg，1次/周；观察评价关节肿胀压痛数，采用目视10cm模拟标尺法(VAS)由患者和医生评估病情的整体变化程度，C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)，类风湿因子 (RF)等指标，同时监测患者肝肾功、血尿常规、血糖。

结果

在疗程第4周，两组总体疗效评价ACR50、ACR70比较差异已有统计学意义(P<0.05)。

结论

米氟米特及甲氨蝶呤联合小剂量糖皮质激素治疗类风湿关节炎疗效优于来氟米特与甲氨蝶呤两药联合。

讨论

类风湿关节炎(RA)在我国是一种发病率及致残率较高的疾病，它的基本病理变化为关节滑膜炎、骨质破坏等，应尽早使用能够改变病情的慢作用药(DMARD)，单独应用一种改变病程的药物治疗类风湿关节炎，缓解率不高，近l0年来多数学者主张DMARD药物的联合治疗。大量的研究资料表明来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有较好的效果，但这两种药物起效均较慢，且部分患者治疗效果尚不理想。本文使用来氟米特及甲氨蝶呤联合小剂量的糖皮质激素治疗类风湿关节炎，取得较好的临床疗效。

关于类风湿关节炎是否应用糖皮质激素的争论已有半个世纪。20世纪50年代，由于Kendall Reichstein和Hench最初应用糖皮质激素治疗类风湿关节炎，在临床方面的杰出贡献而被授予了诺贝尔医学奖。但人们很快意识到长期使用糖皮质激素20~40mg/d可引起严重的不良反应，与糖皮质激素带来的治疗作用相比给患者造成更多伤害。因而到了50年代末，糖皮质激素在治疗类风湿关节炎中受到了极大的冷落。只有急性致命性类风湿关节炎血管炎或严重病情复发，才偶尔应用激素，大多数类风湿关节炎患者则不需要长期应用糖皮质激素，直到80年代，糖皮质激素在治疗类风湿关节炎的作用再次被重新评价。1995年，Kirwan报道并证实长期应用小剂量泼尼松7.5mg/d达2年，并同时应用非甾体类抗炎药(NSAID)和改变病情药，与安慰剂组相比可明显减少关节侵蚀的数目，延缓放射学平片的进展，患者的临床症状和体征在第1年内有明显改善，因而Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性类风湿关节炎，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用，Van Everdingen等设计了一个2年的随机、双盲、空白对照临床实验，研究小剂量激素对于早期活动性类风湿关节炎患者的临床治疗效果、疾病控制作用及不良反应。该试验结论认为糖皮质激素这种长期、小剂量的应用起到了DMARD药物的作用，如和其他DMARD药物联合使用，则能更好地控制类风湿关节炎的疾病活动，近来多个前瞻性安慰剂对照研究表明小剂量泼尼松明显延缓类风湿关节炎骨侵蚀，被认为本身就是一种DMARD，其作用机制为：它可以抑制广泛的非特异性炎症反应(如细胞信号传导和前列腺素生成)以及特异性免疫反应过程，对细胞因子网络、产生炎症的酶、粘附因子、渗透因子、细胞的功能和生存都有调节功能。在细胞水平，糖皮质激素抑制白细胞接近炎症部位，调节白细胞、内皮细胞和成纤维细胞功能；通过增加抗炎症介质的产生抑制大量促炎症细胞因子的产生和功能；并抑制成纤维细胞和关节软骨细胞合成软骨降解金属蛋白酶，这些效应诱导类风湿关节炎临床表现明显缓解并能解释保护炎症诱发的骨和软骨降解的作用，从而解释它的疾病控制作用。

本试验研究结果显示：来氟米特及甲氨蝶呤联合小剂量的糖皮质激素能在较短的时间内控制患者体内的炎症活动，主要体现在患者关节疼痛及肿胀的数目明显减少，CRP明显下降，在疗程第4周，两组总体疗效评价ACR50、ACR70比较差异已有统计学意义(P<0.05)，而且这种差异直到疗程结束时均一直存在，提示试验组疗效优于对照组。在不良反应方面，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，试验组消化道出血发生率与对照组比较差异无统计学意义，这可能与应用激素后，NSAID类药物使用相应减少有关。有报道显示即使是小剂量的激素长期使用，也可能使骨质疏松及骨折的概率增加，本试验两组患者均没有骨折发生，这可能与观察时间较短有关系。在临床工作中，对长时间使用小剂量激素患者，建议患者同时补充钙剂800~1000mg/d和维生素D 400～800U/d，并监测骨密度，可将小剂量泼尼松的骨质疏松的危险性减至最小。有荟萃分析显示糖皮质激素的不良反应与用糖皮质激素的时间和剂量成正比，用药时间越长，剂量越大则影响越突出。

本试验结果提示，来氟米特及甲氨蝶呤联合小剂量糖皮质激素治疗类风湿关节炎能取得较好疗效，优于来氟米特与甲氨蝶呤两联用药，且不良反应无明显增加，但在治疗过程中，应严密监测患者不良反应，并建议患者同时补充钙剂800~1000mg/d和维生素400～800U/d，并监测骨密度，因为小剂量糖皮质激素具体定义尚未达成统一，因而在治疗类风湿关节炎时，多少剂量的糖皮质激素既能达到理想的治疗效果，而又不增加不良反应，以及使用的最佳疗程还需要进一步的探索。