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迈格尔对化疗引起骨髓抑制肿瘤病人的促血小板生成作用

2009-11-30 15:39:50 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：46 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 摘要　　观察国产重组人白细胞介素11 ( rhIL211 ,迈格尔) 对重度骨髓抑制病人的血小板恢复作用。采用随机双盲自身交叉对照方法进行研究。在化疗药物给药结束后24 小时开始给迈格尔25μgPkg ,皮下注 ...

摘要　　
   观察国产重组人白细胞介素11 ( rhIL211 ,迈格尔) 对重度骨髓抑制病人的血小板恢复作用。采用随机双盲自身交叉对照方法进行研究。在化疗药物给药结束后24 小时开始给迈格尔25μgPkg ,皮下注射,每日1 次,连续用药7 - 14 天或至血小板计数≥300 ×109PL 。对化疗后血小板值低于50 ×109PL (重度骨髓抑制) 的病例进行统计分析研究。结果表明,临床Ⅱ期试用的118 例可评价病例中,安慰剂对照周期血小板值低于50 ×109PL 的例数为29 例,占24. 58 % ,而迈格尔治疗周期仅1 例血小板值低于50 ×109PL ,占0. 84 %;先给安慰剂后给迈格尔组安慰剂对照周期血小板值低于50 ×109PL 的比例高于先给迈格尔后给安慰剂组,两者分别为32. 20 %和16. 95 %;迈格尔治疗周期血小板最低值和化疗第21 天血小板值分别是安慰剂对照周期的3. 04 倍和2. 43 倍。本试验结果说明,迈格尔可促进重度骨髓抑制病人的血小板恢复,减少肿瘤病人化疗后重度血小板减少症的发生,缩短重度血小板减少症的持续时间,且具有一定的后续效应。

   白细胞介素11 ( IL211) 是一种促血小板生成的细胞因子,直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖,诱导巨核细胞的分化成熟,促进巨核细胞和血小板生成,增加体内血小板计数并保持其功能[ 1 ] 。在小鼠及非人灵长类动物骨髓抑制模型中,重组人白细胞介素211 (rhIL211) 表现出很强的促血小板生成活性,可促进骨髓抑制引起的血小板减少症的恢复,减少血小板降低的幅度及其持续时间[ 2 ,3 ] 。临床前研究结果表明,体内应用rhIL211 后,巨核细胞的超微结构完全正常,血小板的形态和功能均正常,半衰期也在正常范围[ 4 - 6 ] 。
   注射用重组人白细胞介素11 (迈格尔) 由北京双鹭药业股份有限公司研制。为评价其促血小板生成的疗效,经国家药品监督管理局批准,由中国医学科学院肿瘤医院、军事医学科学院附属医院、福建省肿瘤医院、中国人民解放军总医院、天津肿瘤医院等5 家临床试验中心对迈格尔进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试用。本文仅对临床试用中出现的化疗以后血小板值低于50 ×109PL 的29 例病人的资料进行统计分析,旨在评价迈格尔促进重度骨髓抑制病人的血小板恢复作用。

材料与方法
药物来源
   重组人白细胞介素11 ( rhIL211) 由双鹭药业股份有限公司提供,商品名: 迈格尔(Mega) ,规格为0. 75毫克P支,批号: 990629 ,剂型为粉针剂,于2 -8 ℃储存。安慰剂不含迈格尔,但外观和其它成分,包括所采用的赋型剂及缓冲体系与迈格尔完全一样。
试验设计
   本研究采用多中心随机双盲自身交叉对照法。迈格尔对化疗引起骨髓抑制肿瘤病人的促血小板生成作用。
　病例选择
   符合下列条件者可以入组: ①经病理学或细胞学证实的需要化疗的实体瘤患者; ②距上一化疗周期间隔4周以上,或从上一周期化疗毒性反应完全恢复,即白细胞计数≥4. 0 ×109PL ,血红蛋白≥95 gPL 及血小板计数≥100 ×109PL ; ③肝肾功能及心电图正常; ④年龄18 - 70 岁; ⑤KPS 评分≥70 分; ⑥病人同意进行临床试验。有以下情况者不纳入本研究: ①有血栓、栓塞性疾病病史; ②1 周前使用过阿司匹林或非甾体类镇痛药; ③近1 个月内使用过GM2CSF 或外周血干细胞移植治疗; ④有肿瘤骨髓侵犯的病人; ⑤有房性心律失常病史的病人; ⑥近4周内接受过放疗的病人或预期观察期间需要接受放疗的病人。
病例资料
   从118 例Ⅱ期临床试用病例选出血小板低于50 ×109PL 的病人29 例。男性17 例,女性12 例。中位年龄51岁(36 - 74) 岁,中位体重60 (49 - 92) kg ,平均KPS 85. 2 ±8. 6 。上述29 例中肺癌17 例,乳癌7 例,胃癌2 例,鼻咽癌1 例,其它肿瘤2 例。
化疗方案
   7 种化疗方案:卡铂+ VP26 ,7 例;丝裂霉素+长春碱+ 顺铂,2 例;紫杉醇+ 卡铂,3 例;丝裂霉素+ 阿霉素+ 52氟脲嘧啶,2 例;环磷酰胺+ 阿霉素+吡喃阿霉素或表阿霉素+ 卡铂,4 例; 诺维苯+ 卡铂,8 例和J ianze + 顺铂,3 例。迈格尔剂量及方法病人按入组先后顺序随机分为两组。迈格尔+安慰剂组:第1 周期化疗结束后采用迈格尔(迈格尔周期) ,第2 周期采用安慰剂(安慰剂周期) ;安慰剂+ 迈格尔组给药顺序相反。
   在化疗药物给药结束后24 小时开始用迈格尔,25μgPkg ,皮下注射,每日1 次,连续用药7 - 14 天或至血小板计数≥300 ×109PL 。
   为了尽量保障病人的生活质量和减少影响血小板恢复的因素,允许病人在粒细胞减少的情况下同时使用G2CSF 治疗,但不得使用GM2CSF。
观察项目和指标
   试用开始前1 周内先进行全面体检,记录病史、症状、体征、有否出血倾向、体重和KPS 评分等;观察期间隔日查血象、白细胞及血小板计数。观察开始前1 周内、每个周期给药结束后及每一化疗周期结束后分别进行胸透、心电图、肝肾功能及凝血功能检查,包括凝血酶原时间( PTs) 、凝血酶原活动度(PTa) 、凝血酶原时间与凝血酶原活动度比值(PT %) 、纤维蛋白原( FIB) 、部分凝血活酶时间(APTT) 。
临床反应评价
   比较迈格尔周期与安慰剂周期血小板最低值及化疗第21 天血小板值及血小板值随时间的变化;分析迈格尔对肝肾及凝血功能的影响。
统计学分析
   数据采用国际通用的统计软件( SPSS) 进行统计分析。血小板最低值、化疗第21 天血小板值及白细胞和血红蛋白值采用配对t 检验;肝肾及凝血功能指标采用双因素方差分析[ 7 ] 。
结　　果
   血小板值低于50 ×109PL 的例数及所占比例118 例可评价病例血小板值低于50 ×109PL 的例数及所占比例见表1 。安慰剂周期血小板值低于50 ×109PL 的例数为29 例,占24. 58 %(29P118) ,而迈格尔周期仅有1 例血小板值低于50 ×109PL ,占0. 84 %(1P118) ,χ2 检验, P 〈 0. 01 。安慰剂+ 迈格尔组( n = 59) 安慰剂周期血小板值低于50 ×109PL的比例高于迈格尔+ 安慰剂组( n = 59) 安慰剂周期,两者分别为32.20 % ( 10P59) 和16. 95 % ( 19P59) 。
血小板最低值和化疗第21 天血小板值比较
   安慰剂周期血小板值低于50 ×109PL 的29 个病例,迈格尔周期与安慰剂周期血小板最低值及化疗第21 天血小板值,结果见表2 。迈格尔和安慰剂周期血小板最低值分别为( 106 . 03 ±35 . 84) ×109PL 和(34. 84 ±16. 01) ×109PL ( P 〈 0. 01) ,迈格尔周期血小板最低值明显高于安慰剂周期的3. 04倍;两周期化疗第21 天血小板值分别为(273. 17 ±60. 40) ×109PL 和(112. 52 ±55. 90) ×109PL ( P 〈0. 01) ，迈格尔周期化疗第21 天血小板值是安慰剂周期的2. 43 倍。
   血小板平均值动态变化分析受试病人迈格尔周期和安慰剂周期血小板值动态变化,结果见图。迈格尔周期血小板平均值时相曲线在用药1 周以后明显高于安慰剂周期;迈格尔周期血小板最低平均值在130 ×109PL 以上,而安慰剂周期血小板最低平均值在70 ×109PL 以下;化疗周期结束时,迈格尔周期血小板最高平均值达300×109PL ,而安慰剂周期血小板最高平均值仅为200×109PL 。
其他实验室参数观察
   双因素方差分析结果显示,迈格尔和安慰剂周期用药前、用药中及用药后WBC ,Hb , GPT ,γ2GT ,BUN 和Cr 及PTs , PTa , PT ( %) , FIB 和APTT 各项凝血功能指标均无明显改变(数据略) 。
不良反应
   本试验出现的不良反应为注射部位疼痛、红肿、硬结、结膜充血、水肿、心悸、乏力等,发生率分别为10. 34 % , 10. 34 % , 13. 79 % , 6. 89 % , 3. 45 % ,6. 89 % ,3. 45 % ,通常于用药过程中自行缓解或消失。
讨　　论
   美国FDA 于1997 年底批准Genetics Institute公司生产的rhIL211 (Neumega) 上市,用于化疗后容易发生严重血小板减少症的恶性肿瘤病人,防止严重血小板减少症的发生,减少输注血小板治疗的需要[ 8 - 10 ] 。
   本文对迈格尔临床试用的118 例可评价病例中血小板值低于50 ×109PL 的29 例病例进行统计分析,结果显示,迈格尔治疗周期29 例中仅有1 例在化疗后血小板值低于50 ×109PL ,而安慰剂周期29例病人的血小板值均低于50 ×109PL 。先给安慰剂后给迈格尔组安慰剂对照周期血小板值低于50 ×109PL 的比例高于先给迈格尔后给安慰剂组,两者分别为32. 20 %和16. 95 %。迈格尔治疗周期血小板最低值和化疗第21 天血小板值分别是安慰剂对照周期的3. 04 倍和2. 43 倍。
   以上结果表明,迈格尔可减少重度血小板减少症的发生,缩短重度血小板减少症的持续时间,且升血小板作用维持时间较长。
双因素方差分析结果显示,迈格尔用药前、用药中及用药后肝肾功能及各项凝血功能指标均无明显影响,临床上未发现高凝状态,所出现的不良反应为注射部位疼痛、红肿、硬结、结膜充血、水肿、心悸、乏力等。多数不良反应在用药过程中自行缓解或消失。
   本文统计分析结果提示,迈格尔即国产重组白细胞介素11 ( rhIL211) 可促进重度骨髓抑制病人的血小板恢复,减少肿瘤病人化疗后重度血小板减少症的发生,缩短重度血小板减少症的持续时间,并具有一定的后续升血小板效应。