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新药Liraglutide(利拉鲁肽)上市

2009-12-06 18:41:12 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：727 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 统计数据已更新,截止到2008年8月1日利拉鲁肽（Liraglutide）是胰升血糖素样肽1（GLP-1）经脂肪酸修饰后的衍生物，可降低2型糖尿病（T2DM）患者的HbA1c水平、降低体重和改善β细胞功能。本文总结了利拉鲁 ...

关键字： 新药Liraglutide(利拉鲁肽)

统计数据已更新,截止到2008年8月1日利拉鲁肽（Liraglutide）是胰升血糖素样肽1（GLP-1）经脂肪酸修饰后的衍生物，可降低2型糖尿病（T2DM）患者的HbA1c水平、降低体重和改善β细胞功能。本文总结了利拉鲁肽治疗T2DM的作用机制和疗效。

一、简介
近年研究发现，在血糖水平同等升高的情况下，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用高于静脉注射，这种现象称为肠促胰岛素效应，主要通过两种肠促胰岛素胰升血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）实现。T2DM患者的肠促胰岛素效应明显受损，GLP-1分泌减少，尤其是GIP作用严重受损，是T2DM胰岛素缺乏的病理生理基础。

GLP-1能增强T2DM患者葡萄糖刺激性胰岛素分泌，这种特性启发糖尿病学家将GLP-1或其相应的类似物用于治疗T2DM。

二、GLP-1

GLP-1
是由30个氨基酸组成的多肽，由胰升血糖素基因编码，进食后从肠道黏膜L细胞释放。它以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌和抑制胰升血糖素分泌，降低食欲，减少进食，延缓胃排空，并有显著的心脏保护作用。GLP-1、脑肠肽、瘦素的效应和相互作用及其在餐后饱腹感中的生理作用已被广泛研究。此外，GLP-1刺激β细胞增生和再生，抑制β细胞凋亡。长期使用GLP-1后，β细胞量增加。

由于GLP-1经静脉给药后仅有1~2min的半衰期，所以开发出了可抵抗二肽基肽酶（DPP）IV降解的GLP-1类似物，并经证实是颇具前景的治疗T2DM的抗高血糖药物（模拟肠促胰素作用）。

三、利拉鲁肽介绍

1化学结构、药代动力学和代谢特点：利拉鲁肽是一种长效GLP1类似物，是将内源性GLP1用精氨酸替换第34位的赖氨酸并在第26位赖氨酸上连接一个16碳棕榈酰侧链之后的产物。利拉鲁肽是等渗注射液，皮下注射给药，血药浓度达峰时间为10~14h，半衰期为11~13h，每日1次注射，提供24h的血糖控制，其药代动力学特性不受性别或年龄影响。

2药效学：利拉鲁肽单次或多次给药后，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌和延缓胃排空，减少体重和摄食量。一项以饮食控制或口服药单一治疗T2DM的2期临床试验显示，利拉鲁肽每日1次注射可显著降低FPG、改善β细胞功能和降低体重，而且出现低血糖的风险非常低。同时利拉鲁肽的皮下给药剂量不削弱出现低血糖时的胰升血糖素反应或低血糖的正常反向调节作用，在血浆葡萄糖浓度降低时利拉鲁肽不促进胰岛素分泌。

动物实验研究显示利拉鲁肽可通过刺激β细胞再生、刺激β细胞增生和抑制β细胞凋亡，增加β细胞量。对人类胚胎或胎儿使用利拉鲁肽，可增加胰腺发育过程中的原始β细胞数目。一项应用器官捐赠者的胰腺进行的研究显示，利拉鲁肽可抑制新鲜分离的人胰岛细胞死亡，这是通过调节凋亡相关基因的表达谱来实现的。

在一项双盲交叉试验中，利拉鲁肽单次给药能恢复人β细胞对葡萄糖的敏感性。采用葡萄糖梯度输注方案，在3h内使血浆葡萄糖浓度逐渐从5mmol/L升至12mmol/L。葡萄糖梯度输注前9h，T2DM患者（10例）使用利拉鲁肽7.5μg/kg或安慰剂单次皮下给药，结果利拉鲁肽组胰岛素分泌随血糖浓度升高而增加，且明显高于安慰剂组；利拉鲁肽组的胰岛素分泌率与另外一组未经任何药物注射的健康对照组相似。

3临床研究进展：利拉鲁肽的临床研究已经完成40项，使用利拉鲁肽的受试者超过4600名*。

（1）利拉鲁肽单药治疗：一项早期1周随机双盲安慰剂对照交叉设计的2期临床研究中，T2DM患者使用利拉鲁肽6μg/kg每日1次皮下注射并与安慰剂对比，利拉鲁肽在24h试验期内具有持续降血糖作用。此外，一项随机双盲研究［11］分析了与口服降糖药治疗（格列美脲1~4mg/d）相比利拉鲁肽控制血糖的量效关系。随剂量增加HbA1c水平下降越明显，利拉鲁肽0.75mg组与安慰剂组相比，HbA1c下降0.75%，FPG下降1.8mmol/L；利拉鲁肽0.45 mg组与安慰剂组相比体重下降1.2kg。另外两项研究显示其能够改善血糖控制，但提示使用更大剂量的利拉鲁肽还需进一步研究。

来自一项包括165名2型糖尿病患者的随机双盲平行对照试验的最新数据显示：与安慰剂相比，更大剂量的利拉鲁肽治疗14周能够使FPG水平平均降低2.7mmol/L（0.65mg）和3.4mmol/L（1.25和1.9mg），且三种剂量的利拉鲁肽均能降低餐前和餐后血糖。此研究中HbA1c水平下降≤1.7%，两组使用最高剂量（1.25和1.9mg）利拉鲁肽的T2DM患者中有50% 达到HbA1c< 7%的控制目标，而安慰剂组仅有5%达标。在利拉鲁肽最高剂量组（1.9mg），体重与基线相比下降2.99 kg，与安慰剂组相比下降1.21kg。该研究同时评价了一个亚组糖尿病患者的体内β细胞功能，与安慰剂相比，两种最大剂量（1.25和1.90mg）的利拉鲁肽使β细胞最大分泌能力明显增加。而应用最小模型评价未发现利拉鲁肽影响血糖或胰岛素敏感性等治疗相关的效应。此外，与安慰剂相比，利拉鲁肽使SBP下降了3~7mmHg，DBP也有下降趋势。利拉鲁肽治疗还与甘油三酯、纤溶酶原激活物抑制剂1和B型利钠肽浓度降低有关。

最近，一项在日本进行的包括200名以上既往使用运动、饮食控制和（或）口服单药治疗的T2DM患者的II期试验证实，利拉鲁肽使HbA1c水平降低2%，其中75%的患者达到HbA1c<7%的控制目标（诺和诺德2006年6月30日发布）。

（2）利拉鲁肽联合治疗：Nauck
等评价了在二甲双胍基础上加用利拉鲁肽的治疗。用药5周后利拉鲁肽单药组、利拉鲁肽加二甲双胍联用组、二甲双胍加格列美脲联用组的HbA1c水平均较基线明显下降，利拉鲁肽加二甲双胍联用组的HbA1c降低最明显。利拉鲁肽加二甲双胍联用组与二甲双胍加格列美脲治疗组相比体重明显下降（2.9kg），具有统计学意义。

（3）不良事件：GLP-1治疗期间发生低血糖的风险很低，单独使用GLP-1可能不会导致低血糖。实际上使用外源性GLP-1时仅在一些人为情况下可以观察到低血糖（例如葡萄糖和GLP-1同时静脉给药），在空腹或进食的情况下GLP-1导致低血糖的可能性很小。这是由于GLP-1促胰岛素分泌呈完全血糖依赖性，这与其他胰岛素促泌剂（例如磺脲类和格列奈类）的药理学特性形成对比，是GLP-1作为治疗药物的独特优势。迄今为止，利拉鲁肽单药治疗或联用二甲双胍+罗格列酮均未见严重低血糖事件；仅在利拉鲁肽18mg联用格列苯脲治疗组有极少数报道*。

（4）利拉鲁肽治疗的胃肠道副作用：利拉鲁肽治疗期间最常报告的副作用涉及胃肠道系统。逐渐增加利拉鲁肽剂量可以成功减少剂量限制性恶心症状。胃肠道症状通常发生在治疗的第一周，腹泻和恶心最为常见。多数患者副作用为轻~中度。在最近的一次单药治疗试验中，利拉鲁肽治疗组报告的一过性轻度恶心的发生率≤10%，安慰剂组为3%。最常见的单一事件是腹泻，利拉鲁肽治疗组的发生率是20%，安慰剂组为12.5%。

四、专家观点

许多T2DM患者最终需要胰岛素控制血糖。尽管进行自我血糖监测，胰岛素治疗改善血糖控制期间仍然经常出现轻度和严重的低血糖事件，体重也会增加2~4
kg。

GLP-1靶向针对以下2型糖尿病的异常状态：胰岛素相对不足，胰升糖素分泌增加导致空腹和餐后内源性葡萄糖输出增多，多食和肥胖，胃排空加快和β细胞量下降。
GLP-1类似物的临床研究证实其可以持续改善2型糖尿病患者的HbA1c水平、降低体重和改善β细胞功能，这种改善作用的持续性尚需进一步的研究证实。以GLP-1为基础的治疗应当尽早开始，以临床尚未进展到β细胞功能不可治愈时为宜。

利拉鲁肽与其他GLP-1类似物的不同在于其独特的药代动力学特点：血清浓度更稳定。迄今尚未发现利拉鲁肽治疗后人体产生利拉鲁肽抗体。此药目前处于三期临床研究。

基于肠促胰素类激素的2型糖尿病治疗的另一途径是抑制降解内源性GLP-1的关键酶（DPP IV）。利拉鲁肽与口服给药的DPPIV抑制剂相比似乎效果更好，DPP IV抑制剂对体重的影响呈中性，HbA1c水平仅降低0.6%~1%。

正在进行的利拉鲁肽三期研究（读者可以在LEAD计划《利拉鲁肽在糖尿病中的效应和作用》中查阅细节）将回答其是否应该在饮食控制失败、口服降糖药单药治疗失败或疾病后期使用的问题。