引 言 　　消化不良的初始治疗仍存在一定争议。该病的高发病率显著增加了内科医生的工作负担，并且对患者的生活质量产生了不良的影响，同样也带来了重要的社会经济后果[1-2]。遗憾的是，目前仍缺乏建立最佳初始治疗策略的有力证据[3-4]。迄今为止，大多数研究仅报道了单药治疗的比较结果，涉及的也主要是转诊至二级医疗单位的具有持续性消化不良症状的患者。已经有人进行了几项荟萃分析和综述，以探讨有关消化不良治疗策略的重要问题[5-9]。一篇Cochrane综述显示，仅有小部分研究针对消化不良的初始治疗，其中多数还采用了不适当的研究方法[5]。研究人员由此推断，对于还未深入研究过的消化不良来讲，其最具成本效益的治疗策略的相关知识还远远不够。因此，消化不良的治疗指南仍无统一标准。 　　美国胃肠病学会（AGA）和加拿大诊疗指南建议，对于以胃食管反流病（GORD）为主的患者，可采用质子泵抑制剂经验性治疗，而对于其他患者，则采用幽门螺杆菌“检测-治疗”方案继而使用质子泵抑制剂经验性治疗[10-11]。依照AGA指南，质子泵抑制剂经验性治疗也可以是幽门螺杆菌低感染人群的首选疗法。UK指南则指出，这两种方法中应首选何种治疗方案目前仍缺乏充分证据[12]。苏格兰指南采用消化不良ROME II定义，强制早期行内镜检查以明确诊断[13]。该指南还建议应用抑酸剂或H2受体拮抗剂治疗功能性消化不良，当症状持续时再加以幽门螺杆菌“检测-治疗”。与之相反，荷兰指南则推荐对于所有新发消化不良患者均应用抑酸剂或H2受体拮抗剂经验性治疗，对于持续以GORD症状为主的患者采用质子泵抑制剂治疗，而对于有持续症状的所有其他患者则进行幽门螺杆菌“检测-治疗”（升序治疗）[14]。直接内镜诊断仅适用于有消化不良预警症状的患者。质子泵抑制剂据推测具有良好的成本效益，因此被广泛应用于初始治疗[5]。为进一步探讨初级保健中消化不良初始治疗的最佳治疗方案，本文作者设计了一项双盲、随机对照试经验，对升序治疗和降序治疗进行比较。 　　方 法 　　1.病例 　　2003年10月至2006年1月，研究选取荷兰具有代表性的312名家庭医师（全科医师）[15]，征得同意后将其患者纳入DIAMOND研究（荷兰新诊断的消化不良初始治疗研究）。本文仅对试经验的方法学问题进行概要论述，其细节则另有描述[15]。 　　因新发消化不良就诊于其全科医师且年龄≥18岁的患者均可入选。消化不良定义为上腹部疼痛或不适，并由医师判断疾病起源于上消化道，可能伴有反流、胃灼热、恶心或胃胀气等症状[16-17]。由于患者就诊时症状持续的时间各异，因此定义中并未明确规定消化不良症状持续的时间。为确保患者为新发病例，如果在入组前1年内曾行胃镜检查或3个月内曾服用抑酸剂，则患者应被剔除。其他剔除标准包括：有胃癌预警症状（吞咽困难、无意识的体重减轻、贫血、呕血）、妊娠或不懂荷兰语。 　　本项随机、双盲试经验方案获得了荷兰Nijmegen、Utrecht和Maastricht大学医院伦理委员会的批准。所有受试者均签署了知情同意书。 　　2.步骤 　　所有诊疗活动，包括生活方式指导，均按照内科医师标准操作指南进行[14]。而患者亦已经获知试经验的相关信息。符合入选标准的患者被随机分配至升序组或降序组（图1），具体方法是：在全科诊疗室，从包装完全一样的药盒中随机选择一个并打开，其中包含每一治疗阶段的独立包装药物。随机序列由计算机基于50/50（区块数为6）产生，并对患者、调查者及研究人员保密。CJvM通过SAS程序来产生随机序列。药盒由CJvM、SM、GAJF和MGHvO以及不参与后续试经验的工作人员在研究开始前按照已经生成的随机序列进行组装。CJvM、SM和 GAJF在药盒包装和分配过程中亦不知晓随机序列。 在纳入时，抽取血样、制定4周随访时间表、分发第一阶段药物及有关症状和生活质量的问卷[18-20]。指导患者在治疗开始前完成问卷填写。为进行其他基线评估，患者入选后即收到包含一份问卷的邮件。如果全科医生不作常规随访，应指导患者在症状消失后自行取消随访，以减少因方案产生的额外诊疗次数。但是，未使用的药物必须返还以便计算药物数量。如果基于患者和医生的联合判断，在接下来的4周内症状没有充分缓解或出现复发，则进入下一阶段的治疗。如果症状延迟复发，医生可参照标准指南进行治疗。如果症状恶化或出现不良反应，则患者可提前进入下一阶段的治疗。6个月随访期内，分别在第2周、每阶段治疗结束或（不再需要治疗时）间隔4周以及6个月时发放问卷。如果在一个阶段治疗结束后前4周内出现复发，则额外发放一份问卷以评估该阶段治疗开始时的症状情况。双盲治疗在随机化后持续6个月。 　　每一治疗阶段均提供4周的药物，包括抑酸药物以增加抑酸能力[5]：①抑酸剂，4次/d（氢氧化铝200 mg/氢氧化镁400 mg）；②H2受体拮抗剂，2次/d（雷尼替丁150 mg）；③质子泵抑制剂，1次/d（泮托拉唑40 mg）；各药物依次组合为升序治疗，或以相反的顺序组合为降序治疗。为保证双盲，应用抑酸剂时均同时服用1次/d质子泵抑制剂安慰剂，应用质子泵抑制剂时均同时服用4次/d抑酸剂安慰剂。 　　开始治疗前，采用公认的7点量表评估胃肠症状的类型和严重程度，如反流、胃灼热、胃脘痛、恶心、胃胀气等[18]，并通过EuroQol-5D来评估患者的生活质量[19-20]。此外，通过患者入选时填写的寄自邮局的额外自我报告问卷，对患者的人口统计学、生活习惯、工作和收入、治疗及服用药物史等基线情况进行评估。对采集的静脉血样进行IgG抗体滴度试经验（Pyloriset EIA-GIII, Orion Diagnostica, Espoo, Finland），以确定幽门螺杆菌感染状态。为最大程度减少试经验变异，研究对幽门螺杆菌进行分批检测。直至6个月随访结束，患者及调查者才知晓幽门螺杆菌检测结果。 　　在随访期间，患者须报告症状减轻的程度、胃肠道症状的类型和严重程度[18]、生活质量[19-20]、生活习惯、缺勤情况、现金支付及药物使用情况。利用病例报告表来评估全科医生会诊、不良事件发生、诊断及其他治疗等情况。在随访结束时，通过全科医师电子信息系统对所有这些表格的完整性和正确性进行回顾性经验证。 　　研究所采用的费用评估以2006年的社会消费物价为基准。由于卫生保健干预不仅限于卫生保健系统本身，还包含社会影响因素，因此有关的社会评价亦应加以考虑。研究根据本随机试经验获得的原始数据，利用数量-价格方法来评估患者的总体费用（欧元）。 　　假定相关的直接医疗负担包括抑酸药物、会诊、诊断试经验及其他治疗等。非医疗负担包括有偿和无偿工作的生产力损失及现金支付等。成本评估采用荷兰卫生保健药学经济评价指南进行[21]。药物成本的评估基于抑酸药的平均零售价以及H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的标准成本价[22-23]。对于H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，荷兰每一个处方需额外支付处方费

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