目前，阿仑膦酸钠是抑制破骨细胞作用最强的药物之一，为第三代含氮二膦酸盐，是有效的代谢性骨疾病治疗药。它具有强力抑制骨吸收、防止骨丢失、增加骨量、降低骨折发生率等作用，其治疗剂量不引起矿化障碍，同时不良反应小。随着人类对老年生活质量关注的提高，阿仑膦酸钠已主要应用于防治骨质疏松症，且不改变骨的生物力学特性。其作用方式主要是对破骨细胞具有直接性的抑制作用，同时还可以作用于成骨细胞分泌抑制破骨细胞的因子，阻断破骨细胞的骨吸收作用。二膦酸盐(Bisphapho~，BPa)能抑制各种药物引起的骨吸收，并对体内钙代谢有显著的作用，在医疗方面，最初应用于骨扫描，后来用来用于治疗与骨吸收增加有关的疾病:如P昭et疾病、恶性高血钙、骨髓瘤和骨转移疾病、骨质疏松，同时其抗肿瘤作用也受到越来越多的重视。 1、二膦酸盐的结构及作用机制 11结构二膦酸盐的分子结构特征决定了它抑制骨重吸收的能力。二膦酸盐分子的第一个重要特征是具有P一C一~P键。对磷酸根进行修饰，如将一个或两个磷酸根甲基化，将减少二膦酸盐对钙的亲和力。二膦酸盐分子中的第二个重要特征是P一.C一P键C上的两个取代基RI和RZ。BPs与骨结合和抗骨吸收能力取决于两个不同侧链(RI和RZ)的组合。RI一般为经基，与钙鳌合形成三配体，增加了二膦酸盐对钙离子的亲和力。RI决定了二膦酸盐在体内是否迅速且选择性地结合到骨矿物表面上，是否对骨矿物有高度的亲和力闭。RZ侧链的结构对二膦酸盐的抗骨吸收性质起着决定性的作用，决定其分子活性。 二膦酸盐分为含氮和非含氮两类，不含氮二膦酸盐在破骨细胞内堆积，抑制许多细胞内代谢性酶，起细胞生长抑制和细胞毒性作用，这是与含氮二膦酸盐完全不同的分子作用机制阁。含氮二膦酸盐骨吸收抑制主要是作用于破骨细胞内某些酶，影响破骨细胞内胆固醇生物合成途径中的甲经戊酸代谢途径，抑制蛋白异戊二烯化。此途径生成固醇类产物及合成类异戊二烯基团，三磷酸鸟苷(Cl，)结合蛋白的活化需要这些产物进行转录后修饰，这些小C即结合蛋白是调控破骨细胞功能活动(如细胞支架的排列，膜皱褶信号传输，凋亡)的重要标志蛋白，如果抑制了甲经戊酸途径产物的生成就不能使C】P结合蛋白异戊二烯化，从而不能在细胞膜和囊泡膜构成细胞骨架结构方面发挥作用，也不能参与信号传导，使细胞功能丧失或凋亡。 12、作用机制近年来，学者们逐渐认识到二膦酸盐的主要作用机制是其选择性吸附于骨质，随破骨细胞的破骨作用而进人细胞内，通过抑制破骨细胞特定代谢的关键酶而抑制整个细胞的功能。二膦酸盐除了抑制破骨细胞的活性外，还作用于细胞因子(IL-1、TNF-a)生成细胞，抑制细胞因子的产生，从而减少破骨细胞活化，阻断骨吸收过程。 ive卿k等研究发现，无论是在1llBNA水平，还是在蛋白水平，含氮二膦酸盐帕米膦酸钠和哇来膦酸(而俪如苗cAcid)均可增加人成骨细胞对骨保护素的表达，使OPGL/OPG比率明显下降。Pan等研究发现，唑来膦酸不仅可增加骨保护素的基因表达，且可减少OPGL的基因表达，同样使OPGL/OPG比率明显下降。 2、阿仑膦酸钠对破骨细胞的作用 阿仑膦酸钠作为一种有效的骨吸收抑制药，主要作用于破骨细胞，影响破骨细胞内某些酶或信号传递。由于阿仑膦酸钠对钙亲和力大，在体内迅速从体液清除并结合到暴露着骨矿物的地方。体内抑制骨吸收时，二膦酸盐可能通过胞饮作用或钙络合吞噬作用进人破骨细胞内部，影响许多生化过程，影响蛋白或膜转运，减少破骨细胞形成，改变细胞的形态结构，降低细胞活性，诱导细胞凋亡。 阿仑膦酸钠进人细胞与细胞内的酶或分子相作用。目前已知阿仑膦酸钠能抑制3种破骨细胞酶:氢离子亢1，酶、鳌烯合成酶、磷酸化酶。但阿仑膦酸钠并不产生细胞毒作用。可能是由于破骨细胞活性被抑制后，其酸化作用即停止，局部二膦酸盐浓度也随之下降，细胞膜又恢复完整，这样就不会引起破骨细胞的死亡。离体培养和动物体内的破骨细胞在阿仑膦酸钠作用下发生与细胞功能相关的细胞骨架和形态改变，破骨细胞板状伪足停止活动，逐渐回缩，破骨细胞的展平面积减小，与周围组织的毅附力下降，最终凋。 3、阿仑膦酸钠对其他细胞的影响目前普遍认为，阿仑膦酸钠对破骨细胞具有直接抑制作用，并可影响成骨细胞促其释放抑制破骨细胞活化和形成的因子，以阻断破骨细胞的骨吸收作用。另外，二膦酸盐可以在体外实验中抑制和刺激成骨样细胞和结缔组织细胞的增殖。成骨细胞在破骨细胞分化通路中的作用及破骨细胞分化及成熟过程中。PGL一RANK一。PG的信号环路基本明确，目前认为OPGI/OPG的比率对破骨细胞分化、成熟及激活起决定性作用。近年来有文献报道，二膦酸盐不仅可促进成骨细胞系分泌骨保护素，且可抑制假体周围组织中侧F一。，IL-1及IL-6的分泌。这类药物也能直接作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的侵人、猫附和迁移，生长和并促进其凋亡。 4、临床应用 4.1、防治骨质疏松症治疗骨质疏松症预防骨折:口服，10mg，l/d;预防骨质疏松症:口服，5mg，l/d;补钙剂应在餐后或夜间睡前服用，与主药服用时间间隔至少4h。不良反应研究表明，在临床应用中每日服用5一4Omg月卫是安全的，长期用药未见蓄积中毒或其他代谢改变。患者具有良好的耐受性，不良反应较轻，发生率较低，不需治疗中断。由于其特有的化学结构，容易与多价金属离子结合影响吸收，对钻膜有一定的刺激性。因此，应空腹给药并用足量清水送服，服药后至少30而n内不宜进餐和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、果汁、矿泉水或含钙饮料，才能充分发挥良好的治疗效果。不良反应主要表现为胃肠道反应，如轻微的腹痛、恶心、消化不良、胃溃疡等，乳酸脱氢酶升高，心血管病变，关节疼痛等。 4.2、抗种瘤效应Bps在肿瘤治疗方面主要作为骨肿瘤辅助用药，随着研究深人，BPs将会在抗骨肿瘤药物中占据更重要的地位。一些体外研究表明，二膦酸盐以某种浓度和时间依从方式影响多种人类肿瘤细胞系，可直接发挥细胞生长抑制作用。有研究指出R翻1山旧nate和Zd司肠。acid可在体外显著地抑制前列腺癌细胞生长。同时我们也要注意到已有应用二膦酸盐类药物的癌症患者出现领骨坏死的报道。 4.3、防治牙楷骨吸收已有研究表明全身骨质疏松的同时领骨也疏松，牙周病时牙槽骨吸收也是破骨细胞异常活跃的结果，从而影响口腔健康。牙周病和骨质疏松都与骨吸收有关，体内实验表明，口腔科可将习卫用于防治领骨疏松。有实验表明，给实验动物皮下注射阿仑膦酸钠溶液(0.田5%，0.25n州吨)，每周3次，6周后，实验组与对照组相比，减轻牙眼局部炎症反应骨吸收显著减轻。临床研究也发现，阿仑膦酸钠能提高n型糖尿病合并牙周病患者的牙槽骨的高度。正畸领域的研究发现，一种双膦酸盐(AHBuBp)能减少正畸过程中牙槽突表面的破骨细胞，抑制牙槽突和牙根吸收，有助于提高正畸牙齿的固位。 阿仑膦酸钠对病理性牙槽骨骨吸收有显著治疗作用。 目前认为，全靛关节置换术失败的最主要原因是无菌性炎症引起的骨质疏松及骨质溶解(巨噬细胞对人工关节磨损颗粒的免疫应答反应，使假体周围形成局部骨质溶解，引起局部骨质疏松)，二膦酸盐能够刺激成骨细胞的合成作用，同时证明了二膦酸盐能够促进成骨细胞增殖与成熟。实验结果更进一步证明，全髓关节置换术后应用二膦酸盐可以促进骨骼向内长人关节假体表面的空隙中，使得人工假体与骨骼结合得更加牢固、稳定。 虽然在该药物作用机制的探讨及体外实验中已有众多的研究成果，但在其应用于临床时的用量、用法及确切疗效方面还有需进一步研究。