胰岛素是控制机体能量代谢的最重要激素。胰岛素分泌不足及靶细胞对胰岛素敏感性下降是糖尿病发生的根本原因。近年来，随着胰岛素信号传导的分子遗传学研究取得突破，加之胰岛素相关临床试验屡获进展，人们对胰岛素生化机制及生物学功能的理解正在不断深化。　
　胰岛素的生理功能　
　胰岛素是控制糖脂代谢的重要激素，也是调节食欲、促进机体生长及影响机体寿命的重要分子（图）。

                                             图：胰岛素的生理功能及其信号传导的分子细胞和生化机制
　哺乳动物在进食或饥饿状态下，血糖浓度维持稳定分别依赖于由胰岛β细胞分泌的胰岛素和由α细胞分泌的胰高血糖素。　
　最近研究表明，胰岛素受体信号传导通路参与控制β细胞的生长和再生，以及心脏生长发育和血管生成。哈佛大学学者运用无脊椎动物线虫遗传学方法证明，胰岛素或胰岛素样生长因子（IGF-1）会缩短机体寿命，揭示了胰岛素及其信号传导通路直接参与机体衰老与寿命控制，成为功能基因组学研究的重大进展。　
　胰岛素信号传导的分子与生化机制　
　胰岛素的发现与研究推动着生物化学和分子生物学的发展与变革。1923年、1958年、1964年及1977年的诺贝尔化学奖或生理学医学奖相继授予了进行胰岛素及其相关研究的科学家们。　
　IRS1/2基因深化胰岛素信号传导研究　
　1982年，胰岛素受体基因被克隆，并被证实具有酪氨酸激酶活性。随后哈佛大学的孙小俭和怀特（White） 等发现并克隆了胰岛素受体结合底物1和2（IRS1/2）基因,极大地推动了胰岛素信号传导的深入研究。　
　IRS1/2的酪氨酸磷酸化激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和Ras-MAPK信号通路，二者分别介导胰岛素的能量代谢和生长调节反应。PI3K的激活产生细胞内第二信使（PIP3），进而激活多种蛋白和酶（PDK1、PKB/Akt和mTOR等，图）。IRS1/2的丝氨酸/苏氨酸磷酸化可被mTOR、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）等蛋白激酶催化，从而催化IRS1/2的泛素化反应，使IRS1/2降解。因此，IRS1/2的磷酸化作用提供了一个调节胰岛素活性和功能的平台。　
　IRS1/2和胰岛素受体基因在小鼠不同组织中的基因敲除实验证明，胰岛素信号在肝脏、胰岛β细胞或下丘脑神经元中的丧失或削弱，足以诱发糖尿病症状——高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和葡萄糖非耐受等。　
　FOXO在胰岛素信号传导中的重要作用　
　我们最近的研究证实，肝脏缺失IRS1和IRS2主要阻断了进食过程中胰岛素对PI3K和蛋白激酶B（PKB）的激活，进而阻断了胰岛素对肝脏糖原异生基因表达的抑制，导致高血糖和高胰岛素血症。因此，探讨胰岛素如何抑制肝脏糖原异生基因表达是了解高血糖发生机制的根本出发点。　
　1982年，奥·布莱恩（O’Brien）等分离和发现了一个胰岛素应激DNA顺式作用元件IRE，其DNA序列为CAAAACAA。IRE广泛存在于胰岛素抑制的多种基因的启动子中，能介导胰岛素抑制糖原异生反应中的关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶（PEPCK）的基因表达。　
　我们利用肝细胞培养和DNA 突变技术首次提出并证明Forkhead转录因子FOXO是能与IRE结合的反式作用因子，从而激活靶基因的表达。我们进一步阐明了，FOXO1是PKB激酶底物。PKB能催化FOXO1的第24、256和319位苏/丝氨酸磷酸化，促使FOXO1从细胞核向细胞质转运，进而导致FOXO1的泛素化降解反应。因此，FOXO蛋白在胰岛素信号传导中控制糖代谢基因表达的机制及其在线虫、果蝇中控制寿命长短的发现，无疑是胰岛素信号传导研究的又一里程碑。

   胰岛素抵抗与糖尿病调控　
　阻断FOXO1能逆转高血糖　

   IRS1/2的基因表达与功能变化会改变胰岛素敏感性。正常个体进食后分泌的胰岛素能使肝脏IRS2基因转录迅速减少，从而保护机体免于出现胰岛素分泌增多所致低血糖反应。在饥饿状态下，肝脏IRS2基因转录增加，导致胰岛素敏感性增高，从而阻止胰高血糖素所致高血糖反应。　
　胰岛素信号传导基因及其与不良环境因素的相互作用是导致胰岛素抵抗的分子基础。肥胖和慢性炎症反应可激活细胞内一系列蛋白激酶（如mTOR、JNK、IKK、p38MAPK等），从而催IRS1/2的苏/丝氨酸磷酸化，降解IRS1/2，降低或失活胰岛素诱导的PI3K和PKB激酶活性。PKB失活使FOXO蛋白保持非磷酸化状态，并持续激活靶基因表达。　
　我们最近的研究证实，肝脏缺失IRS1和IRS2基因的小鼠持续表达糖原异生基因（如PEPCK等），发生高血糖。该小鼠还存在血红素氧化酶HO-1基因过度表达，加速了线粒体电子传递链必需成分——血红素的降解，从而抑制线粒体功能及生物合成。　
　此外，阻断FOXO1还可逆转高血糖，恢复线粒体功能及生物合成，从而终止糖尿病发生。因此，胰岛素通过FOXO1的信号传导是抑制高血糖发生及促进线粒体代谢的中心环节。　
　常用降糖药物对IRS及FOXO1的影响　
　胰岛素抵抗和糖尿病发生的控制位点可以在IRS蛋白水平或FOXO1水平上。目前常用的降糖药物，如胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物可刺激IRS2在胰岛β细胞中的表达，抑制β细胞凋亡，改善β细胞功能，从而达到恢复β细胞数量及功能的目的。二甲双胍能有效激活蛋白激酶C（PKC）和磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），或抑制mTOR/S6K 蛋白激酶活性，导致或加速FOXO蛋白降解，从而抑制肝脏糖原异生。噻唑烷二酮类药物可能参与调节PPAR/PGC-1α和FOXO1的相互作用，进而改善脂肪组织对胰岛素的敏感性。新近发表的控制糖尿病心血管危险行动（ACCORD）研究显示，对于已有心脏病或合并心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者，强化胰岛素治疗会产生诱发心脏病及增高死亡率的不良后果。因此，胰岛素在心血管系统中的功能有待进一步研究。