研究简介 二甲双胍和（或）磺脲类降糖不佳时，加用艾塞那肽有效降糖　

　 本届IDF世界糖尿病大会期间，意大利尼瓜尔达（Niguarda）医院迪索替（Disoteo）等发布了一项研究者独立发起的研究结果，显示对经二甲双胍和磺脲类药物血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽可很好地控制血糖。　
　 该研究在意大利的3个糖尿病医疗中心共纳入102例（男性61例，女性41例）接受二甲双胍和（或）磺脲类药物（格列本脲、格列美脲、格列齐特）治疗的2型糖尿病患者，其平均年龄为62岁（31~81岁）。这些患者基线空腹血糖（FPG）为（171±43）mg/dl，糖化血红蛋（HbA1c）中位值为8.5%（7.5%～11.0%）。研究中，患者在饮食控制和接受原有口服降糖药（OAD）治疗基础上，加用艾塞那肽 5～10 μg，2次/日。结果显示4个月后，患者HbA1c比基线时显著降低（P=0.0004），FPG也有下降但未达到统计学差异。这说明，对经OAD治疗血糖仍未得到很好控制者，加用艾塞那肽可更好地控制血糖。　
　 另一方面，该研究中患者基线体质指数（BMI）为（34.3±7.5）kg/m2，腰围为（112±14）cm，属于超重或肥胖人群，而加用艾塞那肽治疗4个月后，患者BMI和腰围均比基线时显著降低（分别为P<0.0001和P<0.01），提示艾塞那肽在降糖同时具有减轻患者体重的效果。　
　 对于安全性，研究显示治疗期间不良事件发生率很低，最常见不良事件为轻中度恶心和腹痛。而且，仅有5例患者失访，提示艾塞那肽的药物耐受性和患者依从性均较好。　
　 研究者指出，该研究证实艾塞那肽可以改善2型糖尿病患者血糖控制，且无严重不良事件。艾塞那肽作为新一类降糖药物——胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，为OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者提供了新的选择。　
　 研究解读 多项研究显示OAD控糖不佳时加用艾塞那肽持久有效降糖　
　 艾塞那肽作为首个GLP-1受体激动剂，虽属于新一类降糖药物，但其在欧美上市已4年，有740万张处方，6年的临床使用经验。艾塞那肽相关一系列临床试验已经显示，对于OAD血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽可很好地控制血糖。　
　 OAD加艾塞那肽改善血糖控制　
　 对3项分别在二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍+磺脲类治疗基础上加用艾塞那肽的大规模Ⅲ期临床研究的综合分析可见， 与加用安慰剂相比，加用艾塞那肽治疗30周，可使HbA1c水平显著降低（图1），也能很好地降低餐后血糖水平（图2）。　
　 艾塞那肽降糖效果与胰岛素相似　
　 在传统的2型糖尿病治疗策略中，当两种OAD仍降糖不佳时，可起始胰岛素治疗。艾塞那肽与胰岛素相比疗效如何呢？研究者比较了艾塞那肽与甘精胰岛素和双时相门冬胰岛素的降糖效果，结果显示艾塞那肽能达到与胰岛素治疗相似的血糖控制。而且与甘精胰岛素和双时相门冬胰岛素相比，艾塞那肽能更严格地控制餐后血糖，低血糖反应少且有减轻体重的优势。

    由此可见，艾塞那肽是超重2型糖尿病患者接受胰岛素治疗前的很好选择。　
　 艾塞那肽降糖效果持久　
　 众所周知，2型糖尿病是一种进展性疾病，随着病程的延长，患者血糖控制也愈加困难。加用艾塞那肽是否只是在短期内能更好地控制血糖呢？研究证实，在使用固定剂量的前提下，艾塞那肽的降糖作用持续稳定存在。研究者对上述3项大规模Ⅲ期临床研究进行了进一步的开放延伸试验，进行了长达3年的随访，结果显示艾塞那肽治疗3年，患者HbA1c水平仍显著降低，保持稳定（图3），而且患者年龄对艾塞那肽的作用并无影响（65岁以下或以上的患者均同等获益）。这提示，对于处于不同病程阶段的2型糖尿病患者，OAD基础上加用固定剂量艾塞那肽，可以持久稳定地降低血糖。　
　 艾塞那肽保护β细胞，持久有效降糖　
　 根据上述研究证据，艾塞那肽具有持续有效控制血糖的优势，而进一步探索其机制可见，艾塞那肽的降糖作用与其作为GLP-1受体激动剂发挥GLP-1的多效特点密不可分。　
　 GLP-1是一类重要的肠促胰素，在血糖生理调节中发挥重要作用。当人体进食后，GLP-1在营养物刺激下由肠道L细胞分泌，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用。更重要的是，研究显示GLP-1可直接作用于胰岛β细胞，减少β细胞凋亡，增加其增殖，从而保护β细胞。　
　  此外，GLP-1具备的通过中枢和胃肠作用减少进食而减轻体重的作用也能进一步降低β细胞负荷，使2型糖尿病患者从中获益。　
　 作为GLP-1受体激动剂，艾塞那肽的体内作用类似于GLP-1。对于β细胞的作用，斯托弗斯（Stoffers）等在糖尿病小鼠中进行的研究已显示，使用艾塞那肽1次/日治疗2周，可明显增加胰岛体积，这正是体现了艾塞那肽的β细胞保护作用，这也是其持久改善血糖控制的重要机制之一。　
　 已知β细胞功能进行性障碍是2型糖尿病的重要病理生理基础，也是2型糖尿病患者随病程延长血糖难以稳定控制的重要原因。艾塞那肽的β细胞保护作用使其降糖作用针对了2型糖尿病的病理基础，有助于延缓病情进展，从而持续有效控制血糖。　
　 目前，艾塞那肽适用于二甲双胍和（或）磺脲类药物血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，在起始胰岛素前加用固定剂量即持久有效降糖。但是，根据不断被研究所证实的艾塞那肽β细胞保护作用，提示其若在2型糖尿病病程早期使用，能更好地发挥延缓疾病进展作用，使患者获益更多。　
　 总之，既往研究及本次IDF世界糖尿病大会上发布的最新艾塞那肽研究均显示，对OAD降糖效果不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽可持久有效改善血糖控制。

    目前，艾塞那肽已在我国上市，成为了2型糖尿病治疗的新选择。随着艾塞那肽相关研究的开展和临床应用经验的积累，其治疗适应证和剂型也在不断更新。近期，艾塞那肽已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于2型糖尿病患者单药起始治疗。临床使用更加便利的艾塞那肽1周1次剂型的临床研究也在进行，本次IDF大会中就有几项相关研究结果发布，结果令人乐观。我们共同期待更多的证据给予临床医生和患者以指导，让GLP-1受体激动剂能更好地应用于2型糖尿病患者，使其获益更多。