当前位置：药品说明书与价格首页 >> 糖尿病 >> 糖尿病新闻 >> 促泌剂的过去、现在和未来

促泌剂的过去、现在和未来

2010-02-01 10:34:31 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：89 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2009年7月1日，来自北京和河北的100多位专业医生共聚一堂，畅所欲言，一同探讨了胰岛素促泌剂的过去、现在和未来。作为胰岛素促泌剂的杰出代表——诺和龙自1999年在中国上市以来，至今已有10年历史，在超 ...

2009年7月1日，来自北京和河北的100多位专业医生共聚一堂，畅所欲言，一同探讨了胰岛素促泌剂的过去、现在和未来。作为胰岛素促泌剂的杰出代表——诺和龙自1999年在中国上市以来，至今已有10年历史，在超过100万患者-年的应用中，其恢复早相分泌、全面降糖、平稳、安全等特点深入人心，成为中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

　　图1 与格列美脲和格列齐特缓释片相比，诺和龙显著减少血糖波动

    　　图2 诺和龙减少糖尿病患者心血管死亡危险

    　　促泌剂的研发历史

    1942年，法国学者扬布恩（Janbon）发现磺脲类药物具有降糖作用，之后人工合成的第一代磺脲类促泌剂虽然降糖作用强，但由于副作用大，现已极少使用。1966年，第二代磺脲类促泌剂研制成功并使用至今，但其刺激的胰岛素早相分泌不符合生理需要，仍存在低血糖和体重增加等问题。

    1976年，格博（GmbH）博士为克服磺脲类促泌剂的不足，开始着手研究理想的非磺脲类胰岛素促泌剂。他发现氯茴苯酸可通过与磺酰脲受体1（SUR1）结合阻断ATP依赖的钾离子 (KATP) 通道而快速刺激胰岛素分泌。受此启发，众多学者进行了大量尝试，先后合成1000多种衍生物，最后筛选出瑞格列奈——今天的诺和龙。

    诺和龙通过抑制胰腺β细胞膜中的KATP通道，刺激胰岛素释放。诺和龙独特的结构导致其与磺脲类的结合位点不同，从而具有更高的受体亲和力和更快的结合与解离速度。同时，诺和龙不进入β细胞，不抑制细胞内蛋白质合成，也不会引起胰岛素的直接胞吐作用。另外，诺和龙刺激胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，因此刺激的胰岛素分泌更符合生理需求，显著改善早相分泌、全面控制血糖。

    　　促泌剂是2型糖尿病治疗中效果显著的一类药物

    促泌剂可直接针对β细胞分泌不足，强效降糖，并可减少心血管并发症，目前已被美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）和美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会（ACE/AACE）认定为2型糖尿病治疗的一线常用药物，同时也是符合中国国情的推荐用药。

    《Joslin糖尿病学》明确指出，糖尿病早期主要表现为胰岛素早相分泌缺失，脉冲受损。米特拉库（Mitrakou）等研究证实，胰岛素早相分泌缺失是餐后血糖（PPG）升高的根本原因。由于早相胰岛素分泌消失，与进餐时血糖升高不同步，患者表现出显著的餐后高血糖、血脂紊乱及胰高糖素水平升高。另一方面，2型糖尿病患者胰岛素脉冲分泌规律紊乱，振幅降低，从而降低了胰岛素的降糖效率，并进一步影响外周组织对葡萄糖的利用和对肝糖输出的抑制。

    贾伟平教授在2007年发表的研究显示，中国新诊断2型糖尿病患者孤立餐后高血糖者占49%，“高空腹+高餐后”者的比例为39%，孤立空腹高血糖者只有12%，这说明，中国新诊断2型糖尿病患者以 PPG升高为主。

    PPG升高具有重要的临床意义。大量研究表明，餐后高血糖是引起心管病变的独立危险因素。欧洲糖尿病流行病学及诊断标准研究（DECODE）更是证实，餐后高血糖是导致糖尿病患者死亡的主要因素。国际糖尿病联盟（IDF）2007年指南也强调了降低PPG对于控制血糖的意义：在糖化血红蛋白（HbA1c）接近达标时，降低PPG对降低HbA1c的效果是降低空腹血糖（FPG）的两倍。

    总之，促泌剂能恢复早相分泌，模拟及恢复脉冲分泌，以控制餐后血糖为主，兼顾空腹血糖，能迅速纠正糖毒性且安全性高，是我国新诊断２型糖尿病患者的理想选择。

    瑞格列奈是中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择

    诺和龙服用后0～30分钟起效、1小时血药浓度达到高峰、4～6小时被清除，能有效恢复胰岛素早相分泌和正常的脉冲分泌模式，全面控制血糖并减少血糖波动。

    宁光教授在2型糖尿病患者和健康受试者中进行的研究表明，与格列吡嗪、格列本脲等传统磺脲类促泌剂相比，诺和龙能直接改善早相胰岛素分泌。而且，与安慰剂相比，瑞格列奈能够使每次脉冲分泌量和脉冲幅度分别增加41%和40％，这充分说明，瑞格列奈可有效恢复2型糖尿病患者的脉冲分泌。

    瑞格列奈通过有效改善胰岛素早相和脉冲分泌，显著全面改善血糖控制。发表在2003年《临床医学与研究》（Clin Med Res）上的一项荟萃分析显示，诺和龙能将HbA1c水平降低1.5%～2.0%，与磺脲类相当。2007年的另一项荟萃分析表明，在新诊断的2型糖尿病患者中，诺和龙能使 PPG显著下降3.7～7.2 mmol/L，同时FPG较基线值下降1.8～3.9 mmol/L。

    在看重降糖效果的同时，平稳降糖的重要性也越来越多地被强调。已证实，血糖波动是糖尿病患者死亡率的重要预测因子之一。2008年EASD年会上，李焱教授报告，诺和龙可显著改善新诊断2型糖尿病患者早相胰岛素分泌，并降低24小时血糖波动（图1）。

    诺和龙在有效平稳降糖的同时，还兼顾安全性。诺和龙具有葡萄糖依赖性、代谢迅速、随餐服用、不易在体内蓄积及代谢产物无降糖作用等特点，使其与磺脲类药物相比，在改善血糖控制的同时，引起的低血糖发生率显著降低，仅为0.01%～0.1%。诺和龙经肾脏代谢比率＜8%，且代谢产物没有降糖作用，不易在体内蓄积而引发低血糖，是第一个被美国食品与药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局(EMEA)和我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。因此，肾功能不全、甚至肾功能衰竭的患者也可安全使用诺和龙。另外，多项研究表明，诺和龙对2型糖尿病患者体重影响不明显，且胃肠道反应小，在老年糖尿病患者中使用同样安全有效。

    诺和龙不但可以安全、有效地降低血糖，还能显著减少糖尿病患者心血管死亡风险。在2009年6月召开的第69届ADA年会上，施拉姆（Schramm）等在年满20岁、既往无心肌梗死、单药治疗的丹麦居民中，评价了不同降糖药物治疗的心血管死亡风险。研究共纳入100206例受试者，在最长达9年的随访期内共有9808例患者发生心血管死亡。分析显示，患者心血管疾病（CVD）死亡率＜2%的仅有二甲双胍组和瑞格列奈组，其余药物组的死亡率均在2%～6.1%。以目前公认的在心血管方面最为安全的二甲双胍作参照，采用Cox模型进行分析，在校正年龄和性别因素影响后，瑞格列奈组、格列齐特组、阿卡波糖组的CVD死亡率与二甲双胍组相比均无显著差异，只有瑞格列奈组的CVD死亡率有降低趋势 [相对风险（RR）为0.77，95%可信区间（CI）为0.58～1.04]（图2）。

    虽然各大制药公司不断研发出DPP-4抑制剂等新型口服降糖药，但目前尚无创新突破。可以预见，未来3～5年内，国内即将上市的口服新药有限。而且，一个新药的疗效和安全性尚待大范围应用的验证，而诺和龙在中国上市至今积累了超过100万患者-年的应用经验。

    历经10年研发成功的非磺脲类胰岛素促泌剂诺和龙，模拟生理，恢复早相。在秉承传统磺脲类促泌剂强效降糖作用的同时，可有效减少血糖波动，降低低血糖风险，并且具有肾脏安全性高、对体重影响不明显、胃肠道副作用小等特点，在各类人群中都能达到安全、有效的平稳降糖。加之诺和龙具有剂量范围大、进餐服药、不进餐不服药等优点，大大提高了2型糖尿病患者的治疗依从性。所以诺和龙在未来相当长的一段时间内将是我国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。