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促泌剂的过去、现在和未来

2010-02-01 10:34:31  作者:新特药房  来源:中国新特药网  浏览次数:89  文字大小:【】【】【
简介: 2009年7月1日,来自北京和河北的100多位专业医生共聚一堂,畅所欲言,一同探讨了胰岛素促泌剂的过去、现在和未来。作为胰岛素促泌剂的杰出代表——诺和龙自1999年在中国上市以来,至今已有10年历史,在超 ...
2009年7月1日,来自北京和河北的100多位专业医生共聚一堂,畅所欲言,一同探讨了胰岛素促泌剂的过去、现在和未来。作为胰岛素促泌剂的杰出代表——诺和龙自1999年在中国上市以来,至今已有10年历史,在超过100万患者-年的应用中,其恢复早相分泌、全面降糖、平稳、安全等特点深入人心,成为中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

      图1 与格列美脲和格列齐特缓释片相比,诺和龙显著减少血糖波动

      图2 诺和龙减少糖尿病患者心血管死亡危险

      促泌剂的研发历史

    1942年,法国学者扬布恩(Janbon)发现磺脲类药物具有降糖作用,之后人工合成的第一代磺脲类促泌剂虽然降糖作用强,但由于副作用大,现已极少使用。1966年,第二代磺脲类促泌剂研制成功并使用至今,但其刺激的胰岛素早相分泌不符合生理需要,仍存在低血糖和体重增加等问题。

    1976年,格博(GmbH)博士为克服磺脲类促泌剂的不足,开始着手研究理想的非磺脲类胰岛素促泌剂。他发现氯茴苯酸可通过与磺酰脲受体1(SUR1)结合阻断ATP依赖的钾离子 (KATP) 通道而快速刺激胰岛素分泌。受此启发,众多学者进行了大量尝试,先后合成1000多种衍生物,最后筛选出瑞格列奈——今天的诺和龙。

    诺和龙通过抑制胰腺β细胞膜中的KATP通道,刺激胰岛素释放。诺和龙独特的结构导致其与磺脲类的结合位点不同,从而具有更高的受体亲和力和更快的结合与解离速度。同时,诺和龙不进入β细胞,不抑制细胞内蛋白质合成,也不会引起胰岛素的直接胞吐作用。另外,诺和龙刺激胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性,因此刺激的胰岛素分泌更符合生理需求,显著改善早相分泌、全面控制血糖。

      促泌剂是2型糖尿病治疗中效果显著的一类药物

    促泌剂可直接针对β细胞分泌不足,强效降糖,并可减少心血管并发症,目前已被美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)和美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会(ACE/AACE)认定为2型糖尿病治疗的一线常用药物,同时也是符合中国国情的推荐用药。

    《Joslin糖尿病学》明确指出,糖尿病早期主要表现为胰岛素早相分泌缺失,脉冲受损。米特拉库(Mitrakou)等研究证实,胰岛素早相分泌缺失是餐后血糖(PPG)升高的根本原因。由于早相胰岛素分泌消失,与进餐时血糖升高不同步,患者表现出显著的餐后高血糖、血脂紊乱及胰高糖素水平升高。另一方面,2型糖尿病患者胰岛素脉冲分泌规律紊乱,振幅降低,从而降低了胰岛素的降糖效率,并进一步影响外周组织对葡萄糖的利用和对肝糖输出的抑制。

    贾伟平教授在2007年发表的研究显示,中国新诊断2型糖尿病患者孤立餐后高血糖者占49%,“高空腹+高餐后”者的比例为39%,孤立空腹高血糖者只有12%,这说明,中国新诊断2型糖尿病患者以 PPG升高为主。

    PPG升高具有重要的临床意义。大量研究表明,餐后高血糖是引起心管病变的独立危险因素。欧洲糖尿病流行病学及诊断标准研究(DECODE)更是证实,餐后高血糖是导致糖尿病患者死亡的主要因素。国际糖尿病联盟(IDF)2007年指南也强调了降低PPG对于控制血糖的意义:在糖化血红蛋白(HbA1c)接近达标时,降低PPG对降低HbA1c的效果是降低空腹血糖(FPG)的两倍。

    总之,促泌剂能恢复早相分泌,模拟及恢复脉冲分泌,以控制餐后血糖为主,兼顾空腹血糖,能迅速纠正糖毒性且安全性高,是我国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

    瑞格列奈是中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择

    诺和龙服用后0~30分钟起效、1小时血药浓度达到高峰、4~6小时被清除,能有效恢复胰岛素早相分泌和正常的脉冲分泌模式,全面控制血糖并减少血糖波动。

    宁光教授在2型糖尿病患者和健康受试者中进行的研究表明,与格列吡嗪、格列本脲等传统磺脲类促泌剂相比,诺和龙能直接改善早相胰岛素分泌。而且,与安慰剂相比,瑞格列奈能够使每次脉冲分泌量和脉冲幅度分别增加41%和40%,这充分说明,瑞格列奈可有效恢复2型糖尿病患者的脉冲分泌。

    瑞格列奈通过有效改善胰岛素早相和脉冲分泌,显著全面改善血糖控制。发表在2003年《临床医学与研究》(Clin Med Res)上的一项荟萃分析显示,诺和龙能将HbA1c水平降低1.5%~2.0%,与磺脲类相当。2007年的另一项荟萃分析表明,在新诊断的2型糖尿病患者中,诺和龙能使 PPG显著下降3.7~7.2 mmol/L,同时FPG较基线值下降1.8~3.9 mmol/L。

    在看重降糖效果的同时,平稳降糖的重要性也越来越多地被强调。已证实,血糖波动是糖尿病患者死亡率的重要预测因子之一。2008年EASD年会上,李焱教授报告,诺和龙可显著改善新诊断2型糖尿病患者早相胰岛素分泌,并降低24小时血糖波动(图1)。

    诺和龙在有效平稳降糖的同时,还兼顾安全性。诺和龙具有葡萄糖依赖性、代谢迅速、随餐服用、不易在体内蓄积及代谢产物无降糖作用等特点,使其与磺脲类药物相比,在改善血糖控制的同时,引起的低血糖发生率显著降低,仅为0.01%~0.1%。诺和龙经肾脏代谢比率<8%,且代谢产物没有降糖作用,不易在体内蓄积而引发低血糖,是第一个被美国食品与药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMEA)和我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。因此,肾功能不全、甚至肾功能衰竭的患者也可安全使用诺和龙。另外,多项研究表明,诺和龙对2型糖尿病患者体重影响不明显,且胃肠道反应小,在老年糖尿病患者中使用同样安全有效。

    诺和龙不但可以安全、有效地降低血糖,还能显著减少糖尿病患者心血管死亡风险。在2009年6月召开的第69届ADA年会上,施拉姆(Schramm)等在年满20岁、既往无心肌梗死、单药治疗的丹麦居民中,评价了不同降糖药物治疗的心血管死亡风险。研究共纳入100206例受试者,在最长达9年的随访期内共有9808例患者发生心血管死亡。分析显示,患者心血管疾病(CVD)死亡率<2%的仅有二甲双胍组和瑞格列奈组,其余药物组的死亡率均在2%~6.1%。以目前公认的在心血管方面最为安全的二甲双胍作参照,采用Cox模型进行分析,在校正年龄和性别因素影响后,瑞格列奈组、格列齐特组、阿卡波糖组的CVD死亡率与二甲双胍组相比均无显著差异,只有瑞格列奈组的CVD死亡率有降低趋势 [相对风险(RR)为0.77,95%可信区间(CI)为0.58~1.04](图2)。

    虽然各大制药公司不断研发出DPP-4抑制剂等新型口服降糖药,但目前尚无创新突破。可以预见,未来3~5年内,国内即将上市的口服新药有限。而且,一个新药的疗效和安全性尚待大范围应用的验证,而诺和龙在中国上市至今积累了超过100万患者-年的应用经验。

    历经10年研发成功的非磺脲类胰岛素促泌剂诺和龙,模拟生理,恢复早相。在秉承传统磺脲类促泌剂强效降糖作用的同时,可有效减少血糖波动,降低低血糖风险,并且具有肾脏安全性高、对体重影响不明显、胃肠道副作用小等特点,在各类人群中都能达到安全、有效的平稳降糖。加之诺和龙具有剂量范围大、进餐服药、不进餐不服药等优点,大大提高了2型糖尿病患者的治疗依从性。所以诺和龙在未来相当长的一段时间内将是我国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

责任编辑:admin


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